Beeldvorming-gebaseerd op PK/PD bij niet-menselijke primaten

Farmacokinetische (PK) en farmacodynamische (PD) onderzoeken beschrijven hoe een onderzoekstherapie zich in vivo gedraagt ​​en hoe blootstelling zich verhoudt tot biologische activiteit. In de conventionele preklinische ontwikkeling wordt PK gekarakteriseerd door seriële metingen van geneesmiddelconcentraties in plasma of andere biologische matrices, die parameters opleveren zoals maximale concentratie, blootstelling in de loop van de tijd, klaring en halfwaardetijd.

Systemische blootstelling vertelt ons echter niet waar een medicijn het lichaam bereikt, hoe lang het in een doelweefsel blijft, of of er voldoende blootstelling wordt bereikt op de plaats van farmacologische werking.

De kloof is van belang voor therapieën die gericht zijn op anatomisch beperkte of biologisch complexe weefsels, waaronder het centrale zenuwstelsel (CZS), tumoren, lymfoïde organen en ontstoken weefsels. Een verbinding kan een adequate plasmablootstelling vertonen terwijl deze slecht in het beoogde doelweefsel doordringt; bescheiden systemische concentraties kunnen ook samengaan met aanhoudende weefselretentie of doelwitbetrokkenheid.

Vooral op beeldvorming-gebaseerde PK/PD-benaderingenmoleculaire beeldvorming met PETbieden een andere manier om deze vragen te beantwoorden. Met op de juiste wijze ontworpen radioactief gemerkte tracers of radioactief gemerkte kandidaat-geneesmiddelen kunnen onderzoekers de ruimtelijke distributie en het temporele gedrag van een verbinding in vivo volgen. Gecombineerd met kinetische modellering kan doelspecifieke beeldvorming- ook licht werpen op weefselblootstelling, receptorbinding en farmacodynamische respons.

Bij niet-menselijke primaten (NHP's) zijn op beeldvorming-gebaseerde benaderingen vooral nuttig omdat één enkele studie systemische PK, weefseldistributie, beeldvormende biomarkers en functionele eindpunten kan integreren binnen een fysiologisch relevant groot-diermodel.

Traditionele plasma PK beantwoordt een specifieke vraag: hoe verandert de geneesmiddelconcentratie in de systemische circulatie in de loop van de tijd?

Typische parameters zijn onder meer Cmax, Tmax, AUC, klaring en terminale halfwaardetijd-. Deze metingen blijven nodig voor dosiskarakterisering en blootstellingsresponsanalyse.

De beperking is dat de plasmaconcentratie een indirecte maatstaf is voor de blootstelling op de meeste weefselplaatsen.

Een CZS-gerichte therapie kan bijvoorbeeld een meetbare plasmaconcentratie produceren terwijl de bloed-hersenbarrière slecht wordt gepasseerd. Een antilichaam of ander biologisch geneesmiddel kan langdurige systemische blootstelling vertonen terwijl het ongelijkmatig over organen en doelweefsels wordt verdeeld.

Dit wijst op een reëel onderscheid tussensystemische blootstellingEnplaats-van-actieblootstelling.

Op beeldvorming-gebaseerde PK wordt een deel van deze ruimtelijke dimensie aangepakt door seriële metingen te genereren van de distributie van radiotracers binnen anatomisch gedefinieerde gebieden. PET kan bijvoorbeeld de radioactiviteit binnen een interessegebied in de loop van de tijd kwantificeren en, afhankelijk van de tracer en het experimentele ontwerp, specifieke doel-geassocieerde opname scheiden van niet-specifieke distributie.

De resulterende informatie is niet zomaar een meting van plasma-PK. Het is een dimensie op weefsel-niveau die naast conventionele plasma- en weefselanalyses kan worden gelezen.

Een handige manier om hierover na te denken is:

Plasma PK → systemische blootstelling

Imaging PK → ruimtelijke distributie en weefselkinetiek

Gerichte beeldvorming → target-geassocieerde binding of betrokkenheid

Beeldvorming van PD → biologische respons of functionele verandering

Deze metingen zijn eerder complementair dan uitwisselbaar.

Op beeldvorming-gebaseerde PK verwijst naar het gebruik van in vivo beeldvorming om het ruimtelijke en temporele gedrag van een gelabelde verbinding, tracer of biologisch relevante probe te karakteriseren.

PET is zeer geschikt voor deze toepassing omdat radiotracers bij zeer lage concentraties kunnen worden gedetecteerd en in de loop van de tijd herhaaldelijk kunnen worden gemeten. Afhankelijk van het onderzoeksontwerp kunnen PET-gegevens opleverenbiodistributie over het hele-lichaam, weefsel-specifieke opname, tijd-activiteitscurven en kinetische parameters.

Platformmaterialen voor moleculaire beeldvorming in de farmacokinetiek, biodistributie, targetbetrokkenheid en farmacodynamiek van translationele onderzoeksgroepen als onderling verbonden toepassingen van preklinische beeldvorming. Ze benadrukken ook het kwantitatieve, dynamische karakter van PET-beeldvorming en de continuïteit ervanklinische beeldvormingbenadert.

Een typische PK-workflow voor beeldvorming kan het volgende omvatten:

• Radiolabeling of tracerontwikkeling
• Toediening van de gelabelde verbinding
• Dynamische of seriële PET-acquisitie
• Anatomische lokalisatie met behulp van PET/CT of PET/MRI
• Definitie van interessante weefsel- en orgaangebieden
• Generatie van tijd-activiteitscurven
• Kinetische modellering en kwantitatieve analyse
• Integratie met plasma PK en, indien van toepassing, ex vivo weefselmetingen

De keuze tussen statische en dynamische beeldvorming hangt af van de wetenschappelijke vraag. Statische scans kunnen de weefselverdeling op geselecteerde tijdstippen karakteriseren, terwijl dynamische beeldvorming de snelheid van weefselopname, retentie en klaring kan weergeven.

Voor kwantitatieve toepassingen kan aanvullende informatie nodig zijn, zoals arteriële of veneuze inputfuncties, metabolietenanalyse, tracerstabiliteit en geschikte compartimentele of grafische modellering.

Plasma PK en beeldvormende PK kunnen het best worden begrepen als twee verschillende, overlappende metingen.

Dit onderscheid is van belang bij het interpreteren van beeldgegevens.

Een PET-signaal mag niet automatisch worden gelezen als de concentratie van het intacte moedergeneesmiddel in een weefsel. Radiolabelmetabolisme, niet-specifieke binding, bloed-activiteit, tracerstabiliteit en gedeeltelijke-volume-effecten kunnen allemaal het gemeten signaal beïnvloeden, dus passende validatie is essentieel.

In goed-opgezette onderzoeken worden beeldgegevens geïntegreerd met plasma-PK, analyse van radiometabolieten, ex vivo weefselmetingen en farmacologische testen, in plaats van afzonderlijk te worden geïnterpreteerd.

Beeldvorming kan ook bijdragen aan de farmacodynamische beoordeling.

Traditionele PD-metingen omvatten circulerende biomarkers, cytokines, enzymactiviteit, receptorbezettingstesten, histopathologie en functionele gedragseindpunten. Ze leveren bewijs voor biologische activiteit, maar laten niet altijd zien waar de reactie plaatsvindt.

Bij beeldvormende farmacodynamiek, of op beeldvorming-gebaseerde Parkinson, wordt gebruik gemaakt van moleculaire of fysiologische beeldvormingsbiomarkers om veranderingen te karakteriseren die verband houden met de werking van geneesmiddelen in vivo.

Afhankelijk van het therapeutische mechanisme kan beeldvorming bij PD het volgende omvatten:

• receptorbezetting of doelwitbetrokkenheid;
• veranderingen in de activiteit van de moleculaire route;
• veranderingen in weefselperfusie of metabolisme;
• veranderingen in ontstekingsactiviteit;
• ziekte-geassocieerde structurele of functionele veranderingen;
• longitudinale veranderingen in laesie- of orgaankenmerken.

Dit levert een translationele sequentie op die blootstelling koppelt aan farmacologisch effect:

Dosis → Plasmablootstelling → Weefseldistributie → Doelbetrokkenheid → Biologische respons

Het observeren van verschillende stadia van deze sequentie bij hetzelfde dier is vooral nuttig bij NHP-onderzoeken.

PET is het nuttigst wanneer het onderzoeksmolecuul of een farmacologisch relevant ligand radioactief kan worden gemerkt zonder het biologische gedrag ervan substantieel te veranderen.

Veel voorkomende radionucliden zijn onder meer¹⁸F, ¹¹C, ⁶⁴Cu, en⁸⁹Zr, waarbij de selectie van isotopen afhangt van de moleculaire grootte, de biologische halfwaardetijd-, het beeldvormingsvenster en de chemische labeling. De referentiematerialen voor moleculaire beeldvorming beschrijven het gebruik van verschillende PET-radionucliden voor kleine moleculen, peptiden, eiwitten, antilichamen en cellen.

Voor kort-levende kleine- tracers van kleine moleculen kan dynamische PET gedurende enkele minuten tot enkele uren worden uitgevoerd. Voor grotere biologische stoffen zoals antilichamen, langer-levende radionucliden zoals⁸⁹Zr kan beeldvorming gedurende meerdere dagen ondersteunen.

Deze flexibiliteit is van belang voor de ontwikkeling van NHP-medicijnen, omdat verschillende therapeutische modaliteiten substantieel verschillende distributie- en klaringsprofielen hebben.

Doel-specifieke PET biedt informatie die verder gaat dan passieve biodistributie. Als de tracer selectief aan een receptor, transporter, enzym of ander moleculair doelwit bindt, kan de weefselopname in verband worden gebracht met de overvloed of binding aan het doelwit.

Kwantitatieve kinetische benaderingen kunnen de interpretatie verder verbeteren.

Een representatief NHP-voorbeeld is een kwantitatief PET-onderzoek van de CD4-pool bij resusapen. De onderzoekers gebruikten^89Zr-labelde anti-CD4-sondes en voerde statische beeldvorming uit bij 18 dieren, terwijl een subgroep dynamische PET onderging met arteriële bemonstering, evaluatie van metabolieten en kinetische modellering. De studie toonde specifieke opname in lymfeklieren en milt aan en maakte gebruik van kwantitatieve kinetische analyse om het bindingspotentieel van de CD4-receptor te schatten.

Het voorbeeld illustreert een belangrijk principe: beeldvorming kan verder gaan dan visuele biodistributie en kan gericht zijn op kwantitatieve beoordeling van weefsel-specifieke biologische interacties.

MRI en PET leveren verschillende soorten informatie.

PET wordt gebruikt voor moleculaire en functionele informatie, terwijl MRI anatomische en weefselkarakterisering met hoge resolutie mogelijk maakt. Het combineren van de twee modaliteiten kan de ruimtelijke interpretatie van bevindingen op het gebied van moleculaire beeldvorming verbeteren.

In NHP-onderzoek kan MRI ondersteunen:

• anatomische lokalisatie van PET-bevindingen;
• volumetrische en structurele metingen;
• weefselkarakterisering;
• perfusie- en diffusiemetingen;
• longitudinale beoordeling van ziekteprogressie;
• image-geleide levering en bevestiging van lokale distributie.

Het klinische beeldvormingsplatform van Prisys omvat MRI, CT, PET-CT en DSA, met MRI-toepassingen zoals hersenperfusie, diffusie-gerelateerde beeldvorming en andere geavanceerde post-benaderingen.

Bij onderzoeken naar de toediening van medicijnen aan het centraal zenuwstelsel speelt MRI een andere rol dan conventionele beeldvorming PK. Tijdens MRI-geleide toedieningsprocedures kan een contrastmiddel bijvoorbeeld dienen als surrogaatmarker om de verdeling van een geïnfundeerde therapeutische formulering te visualiseren. Dit toont de ruimtelijke dekking van de infusie in plaats van direct de concentratie van het therapeutische molecuul zelf te meten.

Dit onderscheid is van belang bij het ontwerpen en interpreteren van op beeldvorming-gebaseerde onderzoeken.

Niet-menselijke primaten zijn een nuttig tussenmodel voor op beeldvorming-gebaseerde translationele farmacologie, omdat ze het mogelijk maken om systemische PK, moleculaire beeldvorming, anatomische beeldvorming en functionele eindpunten te evalueren binnen een groot-dierlijk systeem.

Dit is het meest van belang voor CZS-therapieën, biologische geneesmiddelen en andere modaliteiten waarbij de anatomische schaal, de vasculaire organisatie, de toegankelijkheid van weefsels en de distributie van moleculaire doelwitten de klinische vertaling kunnen beïnvloeden.

De combinatie van NHP-modellen met beeldvorming ondersteunt ook longitudinale beoordeling. In plaats van uitsluitend te vertrouwen op de verzameling van eindweefsel, kunnen onderzoekers seriële beeldgegevens verkrijgen van dezelfde dieren in vooraf gedefinieerde stadia van blootstelling aan geneesmiddelen of ziekteprogressie.

Dit longitudinale ontwerp kan de afhankelijkheid van cross{0}}vergelijkingen verminderen en een directer beeld geven van veranderingen in de loop van de tijd.

NHP-beeldvorming mag echter niet worden behandeld als vervanging voor conventionele PK- of weefselanalyse. De meest informatieve onderzoeksontwerpen integreren beeldvorming met plasma PK, weefselbemonstering waar nodig, biomarkeranalyse en farmacologische eindpunten.

Op beeldvorming-gebaseerde PK/PD kan bijdragen aan verschillende stadia van de ontwikkeling van translationele geneesmiddelen.

Tijdens leadoptimalisatie kan beeldvorming helpen bij het vergelijken van kandidaat-moleculen op basis van weefseldistributie of doellokalisatie.

Tijdens preklinisch bewijs-van-conceptstudies kan moleculaire beeldvorming aantonen dat een biologisch doelwit aanwezig is, toegankelijk is en door de behandeling wordt gemoduleerd.

Voor CZS-programma's kan beeldvorming helpen evalueren of systemische toediening resulteert in meetbare blootstelling in relevante hersengebieden. Voor gerichte biologische geneesmiddelen kan immuno-PET helpen de weefseldistributie te karakteriseren en de-geassocieerde opname te targeten.

Voor cel- en gentherapieprogramma's kan beeldvorming tracking- of distributiestudies ondersteunen wanneer een geschikte etiketteringsstrategie beschikbaar is.

Het raamwerk voor moleculaire beeldvorming plaatst biodistributie, farmacokinetiek, doelbetrokkenheid, farmacodynamiek, werkzaamheid en veiligheid binnen de preklinische beeldvormingsworkflow, met overeenkomstige toepassingen die zich uitstrekken tot in de klinische ontwikkeling, zoals dosisselectie, proof of mechanism, patiëntselectie en responsmonitoring.

De waarde van beeldvorming is niet dat het bestaande PK/PD-metingen vervangt, maar dat het metingen verbindt die anders moeilijk ruimtelijk in verband te brengen zijn.

Er moet rekening worden gehouden met verschillende methodologische factoren voordat beeldvorming-afgeleide blootstellings- of PD-gegevens worden geïnterpreteerd.

Ten eerste moet de radioactief gemerkte verbinding een farmacologisch gedrag behouden dat voldoende vergelijkbaar is met dat van de niet-gemerkte moederverbinding. Radiolabeling mag de affiniteit, moleculaire stabiliteit of distributie niet substantieel veranderen.

Ten tweede moet het tracermetabolisme worden gekarakteriseerd. Een PET-signaal kan de moederverbinding, radioactief gemerkte metabolieten, niet-specifieke retentie of een combinatie van deze componenten weerspiegelen.

Ten derde moet kwantitatieve analyse worden afgestemd op de biologische vraag. SUV kan een praktische semi{1}}kwantitatieve maatstaf zijn, maar er kan een rigoureuzere kinetische modellering nodig zijn als het doel is de receptorbinding te schatten of specifieke van niet-specifieke opname te onderscheiden.

Ten vierde zou beeldvorming idealiter samen met conventionele PK- en farmacologische gegevens moeten worden geïnterpreteerd. Plasmaconcentratie, stabiliteit van radiotracers, ex vivo weefselanalyse, receptortesten en functionele biomarkers kunnen essentiële validatie bieden.

Ten slotte is anatomische co-registratie vooral belangrijk in kleine of heterogene structuren. PET-bevindingen zonder nauwkeurige anatomische lokalisatie kunnen moeilijk te interpreteren zijn, vooral in onderzoeken naar het centrale zenuwstelsel.

Bij Prisys wordt moleculaire beeldvorming opgenomen in breder NHP-translationeel onderzoek in plaats van te worden behandeld als een geïsoleerd beeldvormend eindpunt. Het Translationeel Onderzoekscentrum combineert NHP-ziektemodellen met klinische-equivalente beeldvormingsmodaliteiten, PK/PD-evaluatie, biomarkeranalyse, pathologie en andere farmacologische eindpunten.

De beeldvormingsinfrastructuur omvat PET-CT samen met MRI, CT en DSA, waardoor moleculaire, anatomische en fysiologische bevindingen binnen hetzelfde translationele onderzoekskader kunnen worden geëvalueerd.

Afhankelijk van het onderzoeksdoel kan een geïntegreerd ontwerp een combinatie zijn van:

Plasma PK + PET-biodistributie + doel-specifieke beeldvorming + MRI/CT anatomische beoordeling + farmacodynamische biomarkers

Deze integratie is het belangrijkst als de centrale ontwikkelingsvraag niet simpelweg is of een medicijn in de bloedsomloop terechtkomt, maar of het het beoogde weefsel bereikt, interageert met het relevante biologische doelwit en een meetbare farmacologische respons produceert.

Het toenemende gebruik vanmoleculaire beeldvorming in NHP-onderzoekvolgt een verschuiving naar ruimtelijk opgeloste, longitudinale farmacologie.

Conventionele PK blijft essentieel voor het definiëren van systemische blootstelling. Beeldvorming voegt een tweede dimensie toe, die laat zien waar het tracer- of geneesmiddel--gerelateerde signaal zich bevindt en hoe dit in de loop van de tijd verandert. Doel-specifieke moleculaire beeldvorming kan de weefseldistributie verbinden met de beschikbaarheid van receptoren of doelbetrokkenheid, terwijl functionele beeldvorming aanvullend bewijs biedt voor een farmacodynamisch effect.

De richting is niet dat beeldvorming de conventionele PK/PD vervangt, maar een meer geïntegreerd raamwerk waarin systemische blootstelling, weefseldistributie, moleculaire doelwitbetrokkenheid en functionele respons samen worden gelezen.

Voor de ontwikkeling van translationele geneesmiddelen is deze aanpak het belangrijkst voor therapieën waarbij de relatie tussen plasmablootstelling en blootstelling aan de plaats{0}}van- actie moeilijk vast te stellen is met alleen conventionele monsterneming.

Op beeldvorming-gebaseerde PK/PD biedt een ruimtelijke en longitudinale dimensie die een aanvulling vormt op conventionele farmacokinetische en farmacodynamische metingen.

PET kan de biodistributie van het hele lichaam en de weefselkinetiek karakteriseren, terwijl doelspecifieke tracers licht kunnen werpen op moleculaire binding of doelbetrokkenheid. MRI en andere anatomische beeldvormingsmodaliteiten bieden de structurele context die nodig is om deze moleculaire signalen te interpreteren.

In NHP-onderzoeken geeft de integratie van beeldvorming met plasma-PK, biomarkers, weefselanalyse en functionele eindpunten een completere karakterisering van de relatie tussen blootstelling, doel en respons.

Het centrale principe is niet dat beeldvorming de op bloed-gebaseerde PK vervangt. Liever,plasma PK beschrijft systemische blootstelling, terwijl beeldvorming kan helpen bepalen hoe die blootstelling zich vertaalt in weefseldistributie en plaats-specifieke farmacologie. Dit onderscheid wordt steeds relevanter voor CZS-therapieën, biologische geneesmiddelen, gerichte therapieën en andere modaliteiten waarbij blootstelling aan weefsel niet op betrouwbare wijze kan worden afgeleid uit circulerende concentraties alleen.

Neem contact op met Prisys Biotech

Aanbevolen lectuur

Moleculaire beeldvorming in NHP-modellen voor translationele geneesmiddelenontwikkeling - Nieuws - Prisys

Kwantitatieve PET-doelbetrokkenheid bij NHP's voor CZS-medicijnen

PET-biodistributiebeeldvorming bij niet-menselijke primaten

Biomarkers voor moleculaire beeldvorming: het bevorderen van translationeel onderzoek en de ontwikkeling van geneesmiddelen

Waarom NHP moleculaire beeldvorming van cruciaal belang is voor translationele PET-onderzoeken

Wat is moleculaire beeldvorming en waarom is het belangrijk bij de ontwikkeling van geneesmiddelen?

NHP-onderzoek naar de biodistributie van radionucliden: moleculaire beeldvorming voor translationele geneesmiddelenontwikkeling