Ac-225 menselijke dosisprojectie van NHP-beeldvorming

Voor een conventioneel programma met kleine moleculen of antilichamen wordt de startdosis in een first-in-human (FIH) onderzoek doorgaans in verhouding gebracht tot de massadosis, systemische blootstelling, farmacologie en toxicologie. Radiofarmaceutische ontwikkeling voegt nog een variabele toe: de toegediende activiteit bepaalt hoeveel straling er aan de tumor en aan gezonde weefsels wordt afgegeven.

Voor eenactinium-225 (Ac-225) therapie, de relevante vraag is daarom niet alleen hoeveel verbinding de circulatie bereikt. Onderzoekers moeten ook inschatten waar het radioactief gemerkte materiaal zich ophoopt, hoe lang het in elk orgaan blijft en welke geabsorbeerde stralingsdosis het gevolg kan zijn. De dosisrelaties tussen tumoren en organen vormen een belangrijk onderdeel van deze beoordeling, maar worden samen met farmacologie, toxiciteit, productie en ander niet-klinisch bewijsmateriaal in beschouwing genomen.

Preklinischmoleculaire beeldvormingkan een deel van dit bewijs leveren. Een richtende vector kan worden gelabeld met een geschikt beeldvormend radionuclide en gevolgd door seriële PET- of SPECT-beeldvorming bij niet-menselijke primaten (NHP's). De resulterende tijd-activiteitsgegevens op orgaanniveau kunnen worden gebruikt om de verblijftijden en ondersteuning te schattendosimetrieberekeningen. Deze gegevens kunnen vervolgens worden geschaald naar een menselijk referentiemodel om een ​​initiële schatting van de Ac-225-activiteit te bepalen.

Dit artikel is het derde in een serie gebaseerd op dePrisys Biotech webinar over moleculaire beeldvorming. Het vorige artikel beschrevenbiodistributie over het hele lichaam in NHP'smet behulp van seriële beeldvorming en %ID/g-metingen. Deze distributiegegevens kunnen input leveren voor een dosimetrieworkflow, op voorwaarde dat de tracer, de labelingchemie, de beeldkwantificering en het therapeutische construct voldoende vergelijkbaar zijn voor de beoogde analyse.

Waarom radiofarmaceutische dosering meer vereist dan alleen plasma-PK

In een conventioneel ontwikkelingsprogramma worden op blootstelling gebaseerde veiligheidsmarges vaak afgeleid van plasma PK-parameters zoals oppervlakte onder de curve (AUC), maximale concentratie en klaring, samen met toxicologische bevindingen. Radiofarmaceutica vereisen een aanvullende beoordeling van de weefselgerelateerde activiteit en de stralingsdosis.

Ac-225 is een alfa-emitterende radionuclide met een fysieke halfwaardetijd van ongeveer 10 dagen. Alfadeeltjes hebben een kort weefselbereik, meestal in de orde van verschillende celdiameters, en deponeren hun energie dicht bij de plaats van verval. Hierdoor is het biologische effect sterk afhankelijk van de locatie en verblijftijd van de radionuclide. De organen die de activiteit beperken kunnen de nieren, lever, beenmerg of speekselklieren omvatten, afhankelijk van de doelvector, chelator, formulering, toedieningsroute en biologische dispositie.

Voordat een patiënt wordt behandeld, heeft het ontwikkelingsteam een ​​schatting nodig van de activiteitsverdeling in de tijd in de organen die relevant zijn voor de werkzaamheid en veiligheid. In praktische termen vereist dit tijd-activiteitscurven voor het doelweefsel en de risicoorganen. Terminale weefselstudies kunnen directe metingen opleveren, maar elk dier draagt ​​doorgaans gegevens bij vanaf één gepland tijdstip. Voor een voltijdse cursus zijn daarom meerdere eindgroepen nodig, en de metingen worden beïnvloed door de variabiliteit tussen dieren.

Beeldvorming bij grote dieren voegt een longitudinale in vivo component toe. Het neemt de noodzaak van directe weefselmetingen niet weg, maar het kan aantonen hoe orgaan-geassocieerde activiteit in de loop van de tijd bij hetzelfde onderwerp verandert.

Hoe op beeldvorming gebaseerde dosimetrie wordt uitgevoerd

De algemene aanpak is het gebruik van een beeldvormende radionuclide op dezelfde, of een nauw passende, targetingvector die de therapeutische radionuclide zal dragen. Het gelabelde testartikel wordt toegediend, vaak met een tracermassa in een microdosisontwerp, en de dieren ondergaan seriële PET- of SPECT-beeldvorming.

De keuze van de beeldvormingsmodaliteit en de radionuclide hangt af van de biologische kinetiek van de vector. Een kortlevende isotoop kan geschikt zijn voor een klein molecuul met snelle distributie en klaring. Voor een antilichaam of een andere vector met langzamere opname en retentie in het weefsel kan een isotoop met een langere levensduur nodig zijn.

Seriële beelden worden verwerkt om de activiteit in vooraf gedefinieerde organen of interessegebieden te schatten. De resulterende activiteitsgegevens op orgaanniveau worden in de loop van de tijd uitgezet en geïntegreerd om de verblijftijd te schatten. De verblijftijd wordt vervolgens gecombineerd met de fysieke vervalkenmerken en emissiegegevens van de beoogde therapeutische radionuclide, zoals Ac-225, binnen een geabsorbeerd dosismodel.

De NHP-schattingen kunnen vervolgens worden geschaald naar een menselijk referentiemodel. Bij deze stap wordt rekening gehouden met verschillen in lichaamsmassa, orgaanmassa en, afhankelijk van het model, andere anatomische parameters. De output is een geschatte geabsorbeerde dosis per eenheid toegediende activiteit voor de organen die in het model zijn opgenomen. Het kan worden gebruikt om de blootstelling van doelweefsel te vergelijken met blootstelling in organen die de behandelingsactiviteit kunnen beperken.

De berekening is niet onafhankelijk van de biologische aannames. Het hangt af van de kwaliteit van de beeldgegevens, orgaansegmentatie, kalibratie, het geselecteerde kinetische model, de relatie tussen de beeldvormende tracer en het therapeutische construct, en de behandeling van onzekerheid tijdens interspecies-schaling.

Casestudy: seriële NHP SPECT- en Ac-225-dosisprojectie

In het webinar werden de NHP-translationele onderzoeksmogelijkheden van Prisys Biotech beschrevenradiochemieen moleculaire beeldvormingsmogelijkheden.

In het gepresenteerde geval werd een radioactief gelabeld testartikel intraveneus toegediend aan NHP's. Vervolgens werd seriële SPECT-beeldvorming gebruikt om de verdeling over het hele lichaam in de loop van de tijd te volgen. De activiteitsgegevens op orgaanniveau werden geanalyseerd ter ondersteuning van een berekening van de dosimetrie van radionucliden, en de NHP-resultaten werden geschaald naar een referentiemodel van menselijk lichaamsgewicht voor een Ac-225-activiteitsprojectie.

Dezelfde beeldgegevensset kan twee gerelateerde analyses ondersteunen. De eerste is een beoordeling van de biodistributie, die orgaangerelateerde signalen beschrijft en metingen kan omvatten zoals%ID/g. De tweede is een dosimetrieanalyse, waarbij gebruik wordt gemaakt van het tijdsverloop van de activiteit om de verblijftijd en de geabsorbeerde dosis te schatten. Deze analyses zijn gerelateerd maar niet uitwisselbaar. Een biodistributieresultaat is niet automatisch een gevalideerde schatting van de geabsorbeerde dosis, en een dosimetrieresultaat blijft afhankelijk van de aannames die bij de berekening zijn gebruikt.

Een longitudinaal ontwerp vermijdt ook dat elk tijdstip als een volledig afzonderlijke waarneming wordt behandeld. Herhaalde beeldvorming bij hetzelfde dier kan de bijdrage van variatie tussen proefpersonen aan het waargenomen tijdsverloop verminderen. Of het aantal terminale dieren hierdoor afneemt, hangt af van de onderzoeksdoelstellingen en van de hoeveelheid ex vivo bevestiging die nodig is.

Een beeldsurrogaat selecteren

De selectie van radionucliden moet het verwachte biologische tijdsverloop en de chemie van de targetingvector volgen. Het onderzoeksteam moet rekening houden met twee afzonderlijke halfwaardetijden:

1. de fysieke halfwaardetijd van de beeldvormende radionuclide; En
2. de biologische halfwaardetijd van het gelabelde molecuul in bloed en weefsels.

De beeldvormende isotoop moet lang genoeg detecteerbaar blijven om de relevante distributie- en klaringsfasen vast te leggen. Gallium-68 heeft bijvoorbeeld een fysieke halfwaardetijd van ongeveer 68 minuten. Dat kan geschikt zijn voor sommige snel verspreide moleculen, maar normaal gesproken zou het niet de latere kinetiek van een antilichaam vastleggen dat dagen of weken circuleert. Radionucliden met een langere levensduur, zoals zirkonium-89 voor PET of jodium-125 voor SPECT, kunnen worden overwogen voor langzamere biologische processen als de etiketteringschemie en het onderzoeksontwerp geschikt zijn. Fluor-18 kan geschikt zijn voor verbindingen met snellere kinetiek.

De fysieke halfwaardetijd is slechts een deel van de beslissing. Het label moet geassocieerd blijven met de vector gedurende de periode die wordt gemodelleerd, en de labelingsprocedure mag de verspreiding of biologische activiteit van de vector niet wezenlijk veranderen. Specifieke activiteit, radiochemische zuiverheid, formulering, stabiliteit en de relatie tussen het beeldvormende construct en het therapeutische construct vereisen allemaal beoordeling.

Een surrogaatlabel reproduceert niet automatisch het gedrag van een met Ac-225 gelabeld construct. Verschillen in radionuclide, chelator, specifieke activiteit, moleculaire integriteit of formulering kunnen de distributie veranderen. De projectie moet daarom gebaseerd zijn op een gedocumenteerde vergelijkbaarheidsgrondslag en niet alleen op isotopenvervanging.

Wat het onderzoek kan bijdragen

Een op beeldvorming gebaseerd dosimetrieonderzoek kan het volgende opleveren:

• tijdactiviteitsgegevens op orgaanniveau voor het doelweefsel en relevante organen;
• schattingen van de verblijftijd en de geabsorbeerde dosis per eenheid toegediende activiteit;
• een vergelijking van de blootstelling aan doelweefsel met activiteit in organen die de behandeling kunnen beperken;
• biodistributie-informatie uit dezelfde seriële beeldgegevensset; En
• informatie die kan worden overwogen naast PK-, toxicologische, farmacologische en productiegegevens wanneer een FIH-activiteit wordt geëvalueerd.

De waarde van deze resultaten hangt af van het onderzoeksontwerp en de validatie. Ze moeten worden beschreven als schattingen of projecties, en niet als directe metingen van de toekomstige dosis voor de patiënt.

Wat de projectie op zichzelf niet kan vaststellen

Verschillende bronnen van onzekerheid moeten zichtbaar blijven in de interpretatie.

Ten eerste hangt de projectie af van de aanname dat de beeldvormende tracer de verdeling van het therapeutische construct rapporteert. Een verschil in labelstabiliteit, chelatie, formulering of moleculaire integriteit kan een mismatch introduceren tussen het afgebeelde materiaal en het toekomstige Ac-225-product.

Ten tweede vervalt Ac-225 via een keten van dochterradionucliden. Nucleaire terugslag tijdens alfa-verval kan de retentie van dochterproducten in de chelator beïnvloeden en kan na verval leiden tot herverdeling van sommige dochters. Het in beeld brengen van de oudervector karakteriseert niet volledig de verdeling van elke dochterisotoop. De herverdeling en retentie van dochters vereisen daarom aparte aandacht in het dosimetriemodel en in de algemene veiligheidsbeoordeling.

Ten derde kan beeldvorming op orgaanniveau de verdeling van alfadeeltjesenergie op micrometerschaal in weefsel niet oplossen. Twee regio's binnen hetzelfde orgaan kunnen verschillende cellulaire doses ontvangen, zelfs als hun gemiddelde orgaanactiviteit vergelijkbaar lijkt. Microdosimetrie en cellulaire lokalisatie vereisen methoden die verder gaan dan routinematige PET of SPECT.

Ten vierde is interspecies-schaling een op modellen gebaseerde stap. De anatomie en fysiologie van de NHP kunnen voor sommige programma's een nuttige context bieden, maar de relatie tussen de NHP en de mens is niet exact. Orgaanmassa's, receptorexpressie, metabolisme, nierbehandeling en immunogeniciteit kunnen allemaal de klinische dispositie beïnvloeden.

Om deze redenen moet een preklinische dosisprojectie worden beschouwd als input voor de FIH-planning. Klinische beeldvorming en farmacokinetische metingen na de initiële toediening zijn nodig om te beoordelen hoe goed de preklinische projectie de biodistributie van de patiënt beschrijft en om daaropvolgende activiteitsbeslissingen te verfijnen.

Waarom NHP’s betrekken bij dosimetriestudies?

Onderzoek naar knaagdieren blijft belangrijk voor vroege biodistributie-, farmacologische en toxicologische werkzaamheden. NHP's kunnen informatie toevoegen wanneer de ontwikkelingsvraag afhangt van de anatomie van grotere dieren, vasculaire toegang, orgaanafmetingen, receptorbiologie of seriële beeldvorming onder omstandigheden die dichter bij de geplande klinische procedure liggen.

NHP-beeldvorming kan herhaalde waarnemingen van hetzelfde dier genereren, wat handig is bij het schatten van de vorm van een tijd-activiteitscurve van een orgaan. Het kan ook context voor het hele lichaam bieden voor organen die moeilijk te beoordelen zijn op basis van alleen plasma-PK. Deze voordelen maken NHP-gegevens niet universeel superieur, en de soort moet worden geselecteerd op basis van het doelwit, de vector, het therapeutische mechanisme, de verwachte kinetiek en de regelgevingsstrategie.

Moleculaire beeldvorming en dosimetriestudies bij Prisys Biotech

Prisys Biotech ondersteunt moleculaire beeldvormingsstudies van NHP, waaronder radiolabelselectie, labeling, seriële PET/CT of SPECT/CT, beeldanalyse op orgaanniveau en integratie met PK, biomarker, farmacologie en veiligheidsbeoordelingen. Het webinar beschreef radiochemie, isotopenlabeling, voorbereiding na labeling, zuivering en kwaliteitscontroleprocedures.

De juiste workflow is afhankelijk van het testartikel en de ontwikkelvraag. Voordat een onderzoek begint, moet het team het therapeutische construct, het beeldsurrogaat, de labelingchemie, het verwachte kinetische venster, de interessante organen, de beeldkwantificeringsmethode, het ex vivo bevestigingsplan en het model dat voor menselijke schaalvergroting wordt gebruikt, definiëren.

Voor een Ac-225-programma is het doel van het onderzoek het opbouwen van een traceerbare bewijsketen, van radioactief gemerkte vectordistributie tot verblijftijd en schattingen van de geabsorbeerde dosis. De uiteindelijke activiteitsbeslissing moet deze informatie vervolgens opnemen in de bredere niet-klinische en klinische dataset.

Conclusie

Seriële moleculaire beeldvorming in NHP's kan de ontwikkeling van een Ac-225-activiteitsprojectie ondersteunen door distributiegegevens op orgaanniveau in de loop van de tijd te verschaffen. Wanneer de beeldvormende tracer voldoende vergelijkbaar is met het therapeutische construct, kunnen deze gegevens worden gebruikt om de verblijftijden te schatten en berekeningen van de geabsorbeerde dosis te informeren na opschaling naar een menselijk referentiemodel.

De aanpak kent duidelijke grenzen. Het meet niet direct de toekomstige patiëntdosis, karakteriseert niet volledig de herverdeling van dochterradionucliden, lost de dosis cellulaire alfadeeltjes op of elimineert onzekerheid in de schaalverdeling tussen soorten. Het is bijzonder nuttig als onderdeel van een geïntegreerd programma dat radiochemie, beeldvalidatie, PK, biodistributie, dosimetriemodellering, toxicologie, farmacologie en vroege klinische beeldvorming omvat.

Neem contact op met Prisys Biotechnologie