Diermodellen|Uitdagingen en toepassingen bij de ontwikkeling van pijnmodellen

Pijn is een complex fysiologisch fenomeen dat wordt veroorzaakt door de activering van sensorische neuronen, nociceptoren genaamd, die dienen als een essentieel beschermingsmechanisme voor organismen. Schade of ziekten van het sensorische zenuwstelsel kunnen leiden tot neuropathische pijn. Een diepgaand begrip van de mechanismen van het sensorische zenuwstelsel en de pathofysiologische veranderingen in neuropathische pijn is cruciaal voor het identificeren van nieuwe therapeutische doelen en het ontwikkelen van innovatieve pijnstillers.

Pijnmechanismen worden over het algemeen onderverdeeld in perifere en centrale mechanismen. Perifere mechanismen omvatten voornamelijk primaire afferente vezels, nociceptoren en perifere sensitisatie. Centrale mechanismen omvatten centrale sensitisatie, ontremming en verbeterde facilitatie, structurele hermodellering en ectopische prikkelbaarheid. Perifere en centrale sensitisatie zijn sleutelfactoren die bijdragen aan hyperalgesie na het letsel. Perifere sensibilisatie is een belangrijk mechanisme bij ontstekingspijn en bepaalde neuropathische pijnaandoeningen (zoals postherpetische neuralgie). Centrale sensitisatie kan een rol spelen bij ontstekingspijn, neuropathische pijn en functionele pijn. Ontremming en verbeterde facilitatie, structurele hermodellering en ectopische prikkelbaarheid zijn unieke mechanismen bij neuropathische pijn.

Bij proefdieren is de pijnbeoordeling grotendeels afhankelijk van het observeren van spontaan gedrag, zoals de terugtrekkingsreflex van de poot, veelvuldig likken of krabben, overmatige verzorging, vocalisatie, verminderd verkenningsgedrag, toegenomen stereotiep gedrag en veranderingen in gezichtsuitdrukkingen. Wanneer dieren zich in een pathologische pijntoestand bevinden, leidt pijnsensibilisatie tot een verbeterde reactie op stimuli en een verlaagde pijndrempel. Zelfs milde stimuli kunnen aanzienlijke gedragsveranderingen teweegbrengen, zoals het terugtrekken van de poot, likken of samentrekken van de buik. Daarom kunnen onderzoekers tijdens experimenten specifieke stimuli toepassen met behulp van experimentele apparatuur of reagentia om gedragsveranderingen bij dieren teweeg te brengen, waardoor de pijnintensiteit wordt omgezet in kwantificeerbare waarden voor objectieve pijnbeoordeling. Momenteel omvatten gebruikelijke methoden voor het evalueren van pijnsensibilisatie bij dieren mechanische, thermische en koude pijngevoeligheidstests.

Toepassingen van pijnmodellen:

Pijnmodellen zijn essentiële hulpmiddelen voor het bestuderen van pijnmechanismen, de werkingsmechanismen van geneesmiddelen en het evalueren van de werkzaamheid en veiligheid van geneesmiddelen, en leveren daarmee cruciaal bewijs voor de ontwikkeling van geneesmiddelen.

Veel voorkomende diersoorten:

Muizen, ratten, niet-menselijke primaten (apen), konijnen, varkens, enz.

Veelvoorkomende pijnmodellen en methoden voor het vaststellen van modellen:

• Ontstekingspijnmodel:CFA-model: chronische ontstekingspijn veroorzaakt door subcutane injectie van compleet Freund's adjuvans, vaak gebruikt bij muizen en ratten.
• Formalinemodel:Pijnreacties op de korte- en lange- termijn veroorzaakt door subcutane of intradermale injectie van formaline, vaak gebruikt bij muizen en ratten.
• Neuropathische pijnmodellen:
• Zenuwletselmodel:Neuropathische pijn veroorzaakt door chirurgisch gecreëerde zenuwbeschadigingen, zoals gedeeltelijke heupzenuwdoorsnijding of compressie, vaak gebruikt bij muizen en ratten.
• Chronische vernauwingsblessure (CCI)-model:Chronische neuropathische pijn veroorzaakt door het afbinden van de heupzenuw of andere perifere zenuwen, vaak gebruikt bij ratten.
• Capsaïcine-model: Nociceptieve pijn geïnduceerd door lokale of systemische injectie van capsaïcine om nociceptoren te activeren.
• Chemisch pijnmodel:Azijnzuurmodel: Lokale pijn veroorzaakt door subcutane of intraperitoneale injectie van azijnzuur, vaak gebruikt bij muizen en ratten.
• Kankerpijnmodel:Tumorpijn veroorzaakt door het transplanteren van tumorcellen in dieren, vaak gebruikt bij muizen en ratten. Methoden voor het vaststellen van modellen omvatten invasieve chirurgie en injecties.

Uitdagingen bij het gebruik van pijnmodelgegevens voor de evaluatie en ontwikkeling van geneesmiddelen:

• Individuele variabiliteit:Aanzienlijke inter-variabiliteit tussen dieren in de gevoeligheid voor pijnprikkels kan de interpretatie en reproduceerbaarheid van experimentele resultaten op de proef stellen.
• Modelselectie:Het kiezen van een geschikt pijnmodel vereist een zorgvuldige afweging van experimentele doelstellingen, onderzoeksvragen, diersoorten en andere factoren. Verschillende modellen kunnen verschillende soorten pijn nabootsen.
• Klinische vertaling:Diermodellen kunnen de complexiteit van menselijke pijn niet volledig repliceren, wat uitdagingen met zich meebrengt bij het vertalen van bevindingen uit diermodellen naar klinische toepassingen.
• Ethische overwegingen:Experimenten waarbij gebruik wordt gemaakt van pijnmodellen bij dieren moeten zich strikt houden aan ethische richtlijnen, waaronder het minimaliseren van het aantal gebruikte dieren en het maximaliseren van dierenwelzijn en bescherming gedurende het hele experimentele proces.

Prisys Biotech heeft een verscheidenheid aan producten ontwikkeld en gevalideerdniet-pijnmodellen voor menselijke primaten. We zijn in staat optimale modeloplossingen op maat te maken op basis van de onderzoeksbehoeften van klanten en de werkingsmechanismen van geneesmiddelen. Onze diensten omvatten de selectie van modellen en dierstammen, controleontwerp, gegevensverzameling en -analyse, beoordeling van het Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC), detectie van biomarkers en meer.

Het professionele onderzoeksteam van Prisys Biotech is, door middel van uitgebreide optimalisatiemethoden en -strategieën, toegewijd aan het verbeteren van de betrouwbaarheid en voorspelbaarheid van modellen, en het verbeteren van de reproduceerbaarheid en vergelijkbaarheid van gegevens, waardoor de uitdagingen bij de ontwikkeling en toepassing van pijnmodellen effectief worden aangepakt. Wij streven ernaar klanten realistischere en nauwkeurigere geneesmiddelenevaluatierapporten te bieden, waardoor het succes van preklinisch en klinisch geneesmiddelenonderzoek wordt vergemakkelijkt.