Voor het uitvoeren van preklinische veiligheidsevaluaties voor ADC's is het naleven van de normen van Good Laboratory Practice (GLP) vereist, met uitzondering van enkele verkennende onderzoeken in vroege ontwikkelingsfasen, die indien nodig onder niet-GLP-omstandigheden kunnen plaatsvinden, waarbij de gevolgen voor de gegevenskwaliteit duidelijk worden aangegeven.
Shanghai Prisys Biotech Co., Ltd.is gespecialiseerd in de preklinische en translationele evaluatie van nieuwe medicijntechnologieën, met de nadruk opniet-ziektemodellen voor menselijke primaten (NHP).en gepatenteerde technieken die zijn afgestemd op internationale farmaceutische normen. Prisys Biotech bedient mondiale farmaceutische bedrijven, biofarmaceutische bedrijven, onderzoeksinstituten, leveranciers van klinische technologie en R&D-organisaties en biedt robuuste oplossingen voor de klinische toepassing en translationele vooruitgang van nieuwe therapieën. Het bedrijf maakt gebruik van een uniek platform gewijd aan NHP-modellen voor belangrijke ziekten bij de mens, met als doel een brug te slaan tussen geneesmiddelenonderzoek in een vroeg- stadium en klinische toepassingen op industriële schaal.
1. Analyse van de ADC-testformulering
ADC-testmonsters moeten op adequate wijze de kwaliteitskenmerken vertegenwoordigen van de monsters die bedoeld zijn voor klinische onderzoeken. Uitgebreide rapporten over hun fysisch-chemische eigenschappen moeten informatie bevatten over de bron, het batchnummer, de zuiverheid, de concentratie en de samenstelling. De ADC-verhouding tussen geneesmiddelen- en- antilichamen (DAR) heeft een aanzienlijke invloed op de toxiciteit; daarom moet de DAR-stabiliteit zowel in testoplossingen vóór toediening als tijdens het hanteren worden geverifieerd. Concentraties moeten voorafgaand aan toediening worden gemeten en de DAR moet opnieuw worden beoordeeld als de omstandigheden dit toelaten.
2. Selectie van diersoorten voor ADC-veiligheidsstudies
De ADC-samenstelling omvat een antilichaam, linker en cytotoxische lading, die kenmerken van zowel biologische als chemische geneesmiddelen combineert. Daarom is het selecteren van geschikte diermodellen cruciaal, vooral die met relevante receptoren of antigenen voor ADC-binding en farmacologische activiteit. Als knaagdieren niet geschikt zijn, kan een enkele niet-menselijke primatensoort worden geselecteerd. Voor onbekende toxiciteiten bij kleine{4}}moleculen kunnen korte-termijnstudies worden uitgevoerd bij knaagdieren om de ADC-toxiciteit voor en na antilichaamconjugatie te vergelijken.
In gevallen waarin slechts één relevante soort wordt geïdentificeerd, kunnen onderzoeken naar afzonderlijke-soorten gerechtvaardigd zijn. Als er geen relevante soort bestaat, kunnen alternatieve moleculen of diermodellen (zoals transgene dieren die menselijke doelwitten tot expressie brengen) worden gebruikt, maar de resultaten moeten zorgvuldig worden geëvalueerd op voorspellende relevantie voor de mens.
3. Algemene toxiciteitsstudies
Standaard onderzoeken naar toxiciteit bij acute en herhaalde- doses vormen de basis voor de veiligheidsevaluatie van ADC. ADC-onderzoeken hebben doorgaans betrekking op het hele molecuul, hoewel afzonderlijke onderzoeken specifieke componenten kunnen beoordelen, afhankelijk van de beoogde betrokkenheid. Als het kleine molecuul is goedgekeurd of over voldoende veiligheidsgegevens beschikt, zijn geïsoleerde onderzoeken mogelijk niet nodig. Voor nieuwe of nog onvoldoende onderzochte kleine moleculen kunnen echter op zichzelf staande toxiciteitsstudies nodig zijn, meestal bij knaagdieren, om de toxiciteit bij maximaal getolereerde doses te beoordelen.
Vanwege de lange halfwaardetijd van ADC-antilichamen kunnen observatieperioden in onderzoeken met enkelvoudige- doses worden verlengd om vertraagde toxiciteitsreacties vast te stellen. Onderzoek naar herhaalde doses duurt doorgaans niet langer dan drie maanden.
4. Weefselkruis-reactiviteitsonderzoek (TCR).
TCR-onderzoeken bieden inzicht in de binding van antilichamen aan doel- en niet-{0}}doelweefsels, hoewel recente richtlijnen de noodzaak ervan hebben gebagatelliseerd vanwege beperkingen in de niet-klinische voorspellende waarde. De wettelijke vereisten variëren, maar TCR-onderzoeken in menselijke of NHP-weefsels zijn raadzaam voor ADC's met nieuw aangepaste distributieprofielen om potentiële off- effecten te evalueren.
5. Toxicokinetiek (TK) onderzoeken
TK-beoordelingen zijn geïntegreerd met toxiciteitsonderzoeken, leveren ADC-blootstellingsgegevens op en ondersteunen de eerste-in- menselijke (FIH) dosisselectie. TK-metingen, inclusief vrije kleine moleculen en intacte ADC-niveaus, bieden inzicht in PK-parameters en stabiliteit in vivo. Het combineren van TK met PK-onderzoeken is vaak praktisch in niet-knaagdiermodellen.
6. Evaluatie van de immunogeniciteit
Omdat ADC's antilichaamcomponenten bevatten, kunnen ze immuunreacties veroorzaken. Om de immunogeniciteit te beoordelen, wordt een meer-testaanpak-die screening, titratie, neutralisatie en subtypeanalyse omvat, aanbevolen. Immunogeniciteitsonderzoeken worden doorgaans uitgevoerd naast toxiciteitsonderzoeken met herhaalde- doses, waarbij met verschillende tussenpozen monsters worden verzameld om de vorming van anti- geneesmiddelantilichamen (ADA) te analyseren.
7. Genotoxiciteitsstudies
De structurele eigenschappen van ADC impliceren dat het risico op genetische toxiciteit voornamelijk voortkomt uit het kleine molecuul, dus standaard genotoxiciteitstests van ADC's zelf zijn mogelijk niet nodig. Als het kleine molecuul nieuw is of onzekere mechanismen heeft, moeten uitgebreide genotoxiciteitsbeoordelingen worden uitgevoerd, waarbij de nadruk ligt op relevante componenten op basis van ADC-stabiliteit, activiteit en afbraakroutes.
8. Veiligheidsfarmacologie
Voor biologische geneesmiddelen tegen-kanker vereisen de ICH-richtlijnen over het algemeen geen op zichzelf staande veiligheidsfarmacologische onderzoeken. Als het kleine molecuul een nieuw cytotoxine is, kan hERG-testen nodig zijn om de potentiële cardiotoxiciteit te beoordelen.
Prisys Biotech loopt voorop op het gebied van biofarmaceutische innovatie en zet zich in voor het opzetten van een industrieel platform voor de ontwikkeling van NHP-modellen voor belangrijke ziekten bij de mens. Door samenwerking tussen internationale en binnenlandse sectoren en door de overheid-gefinancierde projecten te bevorderen, combineert Prisys Biotech wetenschappelijk onderzoek met industrieel kapitaal om de klinische toepassingen van de biogeneeskunde te versnellen. Deze toewijding aan het bevorderen van de biofarmaceutische vertaling creëert nieuwe kansen en technologische ondersteuning voor de strategische groei van de industrie, wat de rol van Prisys Biotech als sleutelspeler in het mondiale ecosysteem van de levenswetenschappen onderstreept.
