Het centrale zenuwstelsel (CZS) reguleert cognitie, gedrag en fysiologische functies. Neurologische aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson, depressie en schizofrenie blijven de vraag naar effectieve CZS-therapieën stimuleren. De ontwikkeling van medicijnen voor het CZS blijft echter een van de meest uitdagende gebieden in het farmaceutisch onderzoek vanwege de complexe ziektemechanismen en de moeilijkheid om medicijnen in de hersenen af te leveren.
Biologische barrières voor de toediening van geneesmiddelen aan de hersenen
De grootste uitdaging bij de ontwikkeling van geneesmiddelen voor het CZS is het bereiken van voldoende blootstelling aan geneesmiddelen in de hersenen. Twee fysiologische barrières reguleren nauwgezet de beweging van verbindingen naar het centrale zenuwstelsel:
Bloed-Hersenbarrière (BBB):Gevormd door nauw verbonden endotheelcellen in de hersenen, blokkeert de BBB de meeste circulerende verbindingen die het hersenweefsel binnendringen. Hoewel kleine lipofiele moleculen vaak over de BBB kunnen diffunderen, kunnen veel hydrofiele of sterk eiwit-gebonden geneesmiddelen dat niet.
Bloed-Cerebrospinale vloeistofbarrière (BCSFB):De BCSFB, gelegen in de choroïde plexus, reguleert de uitwisseling tussen de bloedbaan en het hersenvocht, waardoor de toegang van grote moleculen en peptiden verder wordt beperkt.
Vanwege deze barrières is het optimaliseren van de blootstelling aan de hersenen een cruciaal doel tijdens de ontdekking van medicijnen voor het centrale zenuwstelsel.
Blootstelling aan de hersenen evalueren
De blootstelling aan geneesmiddelen in het centrale zenuwstelsel wordt doorgaans beoordeeld door het meten van de geneesmiddelconcentraties in plasma, hersenweefsel en hersenvocht. Omdat het rechtstreeks meten van intracellulaire geneesmiddelconcentraties moeilijk is, gebruiken onderzoekers vaak CSF of interstitiële vloeistof in de hersenen als surrogaatindicatoren.
Verschillende belangrijke parameters worden vaak gebruikt:
Kp, hersenen:Meet de totale geneesmiddeldistributie tussen hersenweefsel en plasma.
Kp,uu:Vertegenwoordigt de verhouding tussen vrije geneesmiddelconcentraties in de hersenen en het plasma, waardoor een nauwkeuriger beoordeling van de BBB-penetratie wordt verkregen.
CSF-concentratie:Dient vaak als een indirecte indicator van de blootstelling aan vrije geneesmiddelen in de hersenen.
Onder deze,Kp,uuwordt over het algemeen als de meest informatieve parameter beschouwd omdat deze zowel passieve diffusie als transportactiviteit weerspiegelt.
Gemeenschappelijke methoden voor BBB-beoordeling
Bij de ontdekking van medicijnen voor het centrale zenuwstelsel wordt doorgaans een combinatie van in vitro en in vivo benaderingen gebruikt.
Farmacokinetische onderzoeken bij dierenblijven de belangrijkste methode voor het bepalen van geneesmiddelconcentraties in plasma, hersenweefsel en hersenvocht.
PAMPA-BBB-testsevalueren passieve diffusie over een kunstmatig membraan en worden veel gebruikt voor screening met hoge- doorvoer.
Cel-gebaseerde BBB-modellen, waaronder MDCK-MDR1- en Caco-2-systemen, worden vaak gebruikt om transporter-gemedieerde medicijnbewegingen te onderzoeken, met name P-glycoproteïne (P-gp)-efflux.
In situ hersenperfusiewordt beschouwd als de referentiemethode voor het rechtstreeks meten van BBB-permeabiliteit, hoewel de technische complexiteit routinematig gebruik beperkt.
Het belang van P-gp
P-glycoproteïne (P-gp) is een van de belangrijkste effluxtransporters op de BBB. Geneesmiddelen die P-gp-substraten zijn, worden actief uit de hersenen getransporteerd, waardoor de therapeutische blootstelling wordt verminderd. Vroege evaluatie van P-gp-interacties kan het ontwerp van verbindingen helpen optimaliseren en de penetratie van het CZS verbeteren.
Prisys Biotech DMPK-diensten
Prisys Biotech biedt uitgebreide DMPK-ondersteuning voor de ontwikkeling van geneesmiddelen voor het centrale zenuwstelsel, waaronder in vivo farmacokinetische onderzoeken, ADMET-evaluatie, toxicokinetische onderzoeken en op maat gemaakte weefseldistributieanalyses. Ons ervaren team ondersteunt meerdere diersoorten, toedieningsroutes, bemonsteringsstrategieën en experimentele ontwerpen om de preklinische ontdekking van geneesmiddelen voor het centrale zenuwstelsel te helpen versnellen.
