Preklinische onderzoeken naar het geneesmiddelmetabolisme en de farmacokinetiek (DMPK) zijn essentieel voor het karakteriseren van de absorptie, distributie, metabolisme en excretie van geneesmiddelen (ADME), maar ook voor het identificeren van potentiële geneesmiddelinteracties-, het optimaliseren van doseringsschema's en het ondersteunen van het ontwerp van klinische onderzoeken. Niet-menselijke primaten (NHP's) worden veel gebruikt in DMPK-onderzoek vanwege hun genetische, fysiologische en pathologische overeenkomsten met mensen. Microbiële infecties bij NHP's kunnen echter de immuunstatus, hematologische parameters, biochemische markers, orgaanfunctie en stressreacties veranderen, waardoor de farmacokinetische interpretatie wordt verstoord. Daarom zijn rigoureuze microbiële screening, quarantaine en gezondheidsmonitoring van cruciaal belang om de betrouwbaarheid en reproduceerbaarheid van DMPK-onderzoeksresultaten te garanderen.
Mycobacterium tuberculosis (TB) is een van de belangrijkste zoönotische pathogenen in NHP-kolonies en wordt voornamelijk overgedragen via ademhalingsdruppeltjes, aerosolen, besmette secreties, voer of water. Geïnfecteerde apen kunnen verminderde eetlust, gewichtsverlies, progressieve vermagering, ademnood, lethargie en abnormale radiografische bevindingen zoals bronchopneumonie vertonen. Acute infecties kunnen snel evolueren met weinig duidelijke klinische symptomen, terwijl bij chronische of progressieve gevallen sprake kan zijn van hepatosplenomegalie, vergroting van de lymfeklieren, ulceratie en gedissemineerde nodulaire laesies met caseous necrose. Omdat tbc-infectie bij NHP's kan lijken op ziekten bij de mens en aanzienlijke risico's met zich meebrengt voor zowel de dierkolonies als het personeel, zijn strikte quarantaine, regelmatige screening en isolatie van geïnfecteerde dieren essentieel.
Cercopithecine Herpesvirus 1, ook bekend als B-virus, infecteert van nature makaken en blijft vaak asymptomatisch, hoewel sommige dieren orale of genitale zweren kunnen ontwikkelen. Het virus is aanwezig in speeksel, bloed en andere lichaamsvloeistoffen en kan subtiele fysiologische en biochemische veranderingen veroorzaken bij geïnfecteerde NHP's. Seropositieve cynomolgus makaken kunnen bijvoorbeeld veranderde lever-gerelateerde markers vertonen, zoals ALT, AST en totaal bilirubine, evenals veranderingen in de witte bloedcellen, hemoglobine- en monocytniveaus. Deze subklinische afwijkingen kunnen ADME-processen beïnvloeden en de interpretatie van DMPK-gegevens verstoren. Bij mensen is infectie met het B-virus zeldzaam, maar kan indien onbehandeld ernstige neurologische aandoeningen en hoge sterfte veroorzaken, waardoor continue monitoring en preventieve bioveiligheidsmaatregelen noodzakelijk zijn.
Darmpathogenen zoals Salmonella spp. en Shigella spp. zijn ook belangrijk bij de behandeling van NHP omdat ze voornamelijk via de fecale-orale route worden overgedragen en diarree, bloederige of slijmerige ontlasting, buikpijn, koorts en verlies van eetlust kunnen veroorzaken. Shigella-infecties komen relatief vaak voor bij NHP's, en dieren kunnen deze ziekteverwekkers zonder symptomen bij zich dragen totdat stressfactoren zoals transport, quarantaine of voortplanting ziekte veroorzaken. Hoewel infecties vaak onder controle kunnen worden gehouden met antibiotica en kunnen worden bevestigd door middel van tests na- de behandeling, blijft preventief beheer essentieel, waaronder regelmatige screening, verbeterde hygiëne, stressvermindering en strikte quarantaineprocedures. Deze ziekteverwekkers zijn ook zoönotisch, dus bioveiligheidscontroles zijn nodig om laboratoriumpersoneel te beschermen tegen gastro-intestinale infecties.
Naast de vereiste uitsluiting van zoönotische pathogenen, vereisen retrovirussen zoals het Simian Immunodeficiency Virus (SIV), Simian Retrovirus (SRV) en Simian T-lymphotropic Virus (STLV) nauwgezette aandacht omdat ze aanhoudende infecties kunnen veroorzaken en fysiologische of immuunparameters kunnen veranderen. SIV kan immunodeficiëntie veroorzaken-zoals ziekte, chronische diarree, gewichtsverlies, opportunistische infecties en hematologische of biochemische afwijkingen. SRV kan de T-- en B--celfunctie onderdrukken, bloedarmoede of granulocytopenie veroorzaken en er is gemeld dat het de validiteit van NHP-onderzoeken in gevaar brengt. STLV beïnvloedt voornamelijk lymfocyten en kan de cytokine-expressie, de immuunrespons en de gevoeligheid voor andere pathogenen veranderen. Om deze reden maken DMPK-programma's van hoge-kwaliteit vaak gebruik van 'vijf-negatieve' NHP's die negatief zijn voor tuberculose, B-virus, SIV, SRV en STLV, ondersteund door bronaudits, quarantaine bij aankomst, microbiële tests, volledige bloedtellingen, serumbiochemie, routinematige gezondheidscontroles, screening vóór- onderzoek, veterinaire evaluatie, adequate uitwasperiodes en positieve bekrachtigingstraining om procedurele stress tijdens dwang- en dwangmaatregelen te verminderen bloedinzameling.
Conclusie
Preklinische DMPK-onderzoeken spelen een cruciale rol in de ontwikkeling van innovatieve geneesmiddelen. NHP's, als kritisch diermodel, hebben door hun gezondheid en kwaliteit een directe invloed op de betrouwbaarheid en reproduceerbaarheid van onderzoeksresultaten. Prisys Biotech handhaaft consequenthoge-industriekwaliteitsnormen voor NHP's. De NHP's die in onze DMPK-onderzoeken worden gebruikt, zijn allemaal 'vijf-negatieve apen', wat een solide garantie biedt voor de betrouwbaarheid van experimentele resultaten. Bovendien kunnen we door onze unieke trainingsmethoden op het gebied van terughoudendheid en bloedafname de stressreacties bij NHP's effectief verminderen, waardoor de nauwkeurigheid en reproduceerbaarheid van experimentele resultaten wordt gewaarborgd, waardoor innovatief geneesmiddelenonderzoek beter wordt gefaciliteerd en de ontwikkeling van geneesmiddelen en het marktintroductieproces worden versneld.
