Kansen en uitdagingen van minivarkens als niet-klinische grote diersoort

Vanuit anatomisch en fysiologisch perspectief delen miniatuurvarkens aanzienlijke overeenkomsten met mensencardiovasculair, urine-, dermatologische en spijsverteringssystemen. Varkens zijn gebruikt voor de werkzaamheid van geneesmiddelen,farmacokinetiek (PK), toxicologie en evaluatie van medische hulpmiddelen gedurende tientallen jaren. De grote omvang van traditionele gedomesticeerde varkens heeft echter operationele uitdagingen met zich meegebracht voor de ontwikkeling van kleinere rassen, oftewel miniatuurvarkens, die gemakkelijker te hanteren, veiliger en kosteneffectiever zijn. Veel voorkomende miniatuurvarkensrassen zijn Yucatan, Hanford, Sinclair en Gottingen. Bovendien zijn genetisch gemanipuleerde miniatuurvarkens ontwikkeld die menselijke zware{4}}keten 1-, 4- en lichte-keten-K-genen dragen om de immunogeniciteitsrisico's voor volledig menselijke of gehumaniseerde antilichamen te verminderen.

Vergeleken met honden enniet-menselijke primaten (NHP's)Net als cynomolgus-apen is het gebruik van miniatuurvarkens bij de niet-klinische geneesmiddelenontwikkeling beperkt, voornamelijk voor onderzoeken naar transdermale geneesmiddeltoediening. Onderzoek uit 2010 suggereerde dat miniatuurvarkens honden of NHP's zouden kunnen vervangen in niet-klinische toxicologische onderzoeken. In 2014 was het gebruik ervan voornamelijk beperkt tot transdermale toediening van kleine- moleculen en beoordelingen van de cardiovasculaire veiligheid. De beperkte toepassing in biologische geneesmiddelen kan worden toegeschreven aan het gebrek aan achtergrondgegevens, reagentia, biomarkers en beperkte toepasbaarheid in onderzoeken naar ontwikkelingstoxiciteit.

Uit een onderzoek uit 2020 bleek echter dat 80% van de bedrijven miniatuurvarkens overweegt voor niet-klinische veiligheidstests op kleine{2}} moleculen, en veel bedrijven evalueerden ook het gebruik ervan in biologische projecten. De COVID-19-pandemie heeft de uitdagingen op het gebied van het aanbod en de kosten van NHP aan het licht gebracht, waardoor de belangstelling voor miniatuurvarkens is toegenomen. In 2022 heeft de FDA richtlijnen uitgevaardigd waarin alternatieve niet-knaagdiersoorten worden voorgesteld voor algemene toxicologische onderzoeken, indien wetenschappelijk gerechtvaardigd. Vanuit dierethisch oogpunt hebben miniatuurvarkens ook de voorkeur boven NHP's.

Huidige trends en branche-inzichten

Een recente studie, gepubliceerd inKansen en uitdagingen voor het gebruik van minivarkens in niet-klinische farmaceutische ontwikkeling, ondervroeg 21 bedrijven tussen 2017 en 2022. Uit de bevindingen bleek dat ongeveer 50% van de bedrijven miniatuurvarkens gebruikte in farmacodynamische onderzoeken, terwijl meer dan 75% deze gebruikte bij farmacokinetische en toxicologische onderzoeken-een aanzienlijke stijging vergeleken met eerdere onderzoeken.

Miniatuurvarkens worden voornamelijk gebruikt in onderzoek naar kleine{0}}moleculen, gevolgd door peptiden en kleine eiwitten, en het minst in grote eiwitten of antilichaamgeneesmiddelen.

De belangrijkste uitdagingen bij miniatuurvarkens zijn onder meer:

• Vereisten voor testartikelen:Miniatuurvarkens hebben 60% meer testmateriaal nodig dan Beagle-honden voor het bepalen van de dosis- en IND--bevorderende onderzoeken, en tot twee keer zoveel voor toxicologische onderzoeken op de lange- termijn. Voor veel projecten is dit echter niet onbetaalbaar vanwege voldoende klinische monstervoorbereiding.

• Gebrek aan specifieke reagentia:De schaarste aan reagentia voor onderzoek naar immuuntoxiciteit of moleculaire pathologie kan evaluaties vertragen, hoewel bedrijven steeds vaker reagentia ontwikkelen die op maat zijn gemaakt voor miniatuurvarkens.

• Achtergrondgegevenstekort:Historische controlegegevens voor miniatuurvarkens zijn minder uitgebreid dan voor honden of cynomolgusapen. Het toenemende gebruik van miniatuurvarkens verlicht dit probleem echter geleidelijk.

• Placenta-overdrachtsuitdagingen:Grote moleculen passeren bij miniatuurvarkens doorgaans niet de placenta, wat onderzoek naar reproductietoxiciteit bemoeilijkt. Mogelijke oplossingen zijn onder meer studies bij genetisch gemanipuleerde knaagdieren of alternatieve moleculaire benaderingen.

Voordelen

Ondanks uitdagingen bieden miniatuurvarkens verschillende voordelen:

• Fysiologische overeenkomsten:Hun cardiovasculaire, metabolische, dermatologische en gastro-intestinale systemen lijken sterk op die van mensen, waardoor ze geschikt zijn voor verschillende onderzoeken naar ziekten bij de mens.

• Ethische overwegingen:Miniatuurvarkens zijn ethisch gezien aanvaardbaarder dan NHP's.

• Praktische aspecten van de jeugdtoxicologie:Hun grotere worpgroottes en snellere geslachtsrijpheid (4–7 maanden) verminderen de vraag naar drachtige dieren.

• Toepassing in nieuwe therapieën:Miniatuurvarkens zijn met succes gebruikt in onderzoeken naar menselijke orgaantransplantaties, waaronder hart- en huidtransplantaties.

Verschillende succesvolle toepassingen van miniatuurvarkens in niet-klinische onderzoeken benadrukken hun veelzijdigheid:

• Klein-geneesmiddel voor atherosclerose:Nadat Beagle-honden bijnierschorsatrofie vertoonden als gevolg van soort{0}}specifieke factoren, en cynomolgus-apen er niet in slaagden voldoende blootstelling te bereiken, werden miniatuurvarkens gebruikt als de belangrijkste niet-knaagdiersoort, waarvoor goedkeuring van de regelgevende instanties werd verkregen.

• Dubbele-functie-insuline/PCSK9-remmer:Miniatuurvarkens vertoonden een betere tolerantie en hogere blootstelling dan cynomolgusapen, waardoor ze de voorkeurssoort werden voor toxicologisch onderzoek.

• Recombinante eiwittherapie:Miniatuurvarkens vertoonden vergelijkbare farmacologische activiteit als mensen en knaagdieren, wat hun selectie als de belangrijkste niet-knaagdiersoort ondersteunde, ondanks toezicht door de toezichthouders.

Conclusie

Hoewel miniatuurvarkens beperkingen hebben, zoals hogere eisen aan testartikelen en beperkte historische gegevens, maken hun fysiologische overeenkomsten met mensen en praktische voordelen ze tot een veelbelovend alternatief in niet-klinisch onderzoek. Het bouwen van een robuust onderzoeksplatform voor miniatuurvarkens kan een concurrentievoordeel opleveren en de weg vrijmaken voor bredere adoptie in de toekomst.