Prisys draagt ​​bij aan natuurneurowetenschappelijk onderzoek naar psychedelische farmacologie en gedragsreacties

Een studie gepubliceerd inNatuur Neurowetenschappenonderzoekt hoe de signalering van de serotonine 5-HT2A-receptor (5-HT2AR) bijdraagt ​​aan de aanhoudende antidepressivum-achtige effecten van psychedelica, en hoe herhaalde toediening van lage doses de gedragsreacties die met deze verbindingen gepaard gaan, kan beïnvloeden. Prisys Biotechnologies Co., Ltd. (Prisys) heeft bijgedragen aan de niet-menselijke primatencomponent (NHP) van het onderzoek:driedimensionale (3D) gedragsanalyse, motorische en cognitieve beoordelingen, en ondersteuning voor farmacokinetische bemonstering bij cynomolgus-apen.

Het papier,"Aanhoudende antidepressivum-achtige effecten van psychedelica door middel van 5-HT2AR-arrestine-signalering,"gepubliceerd op 23 oktober 2026, combineert receptorfarmacologie, structuurgestuurd ontwerp van verbindingen, gedragsstudies bij muizen en functionele beoordelingen bij cynomolgus-apen. Het onderzoekt de relatie tussen stroomafwaartse receptorsignalering, aanhoudende farmacologische effecten en de gedragsreacties die verband houden met psychedelische verbindingen.

Lees de originele publicatie in Nature Neuroscience.

Onderzoek naar 5-HT2AR-signalering bij de ontwikkeling van psychedelische geneesmiddelen

De serotonine 5-HT2A-receptor is een belangrijk moleculair doelwit in de psychedelische farmacologie. De activering ervan maakt gebruik van meerdere stroomafwaartse signaalroutes, waaronder Gq-gemedieerde calciumsignalering en rekrutering van -arrestines. Hoe deze routes aansluiten op verschillende farmacologische en gedragseffecten is de vraag achter het ontwerp van verbindingen die tot doel hebben het therapeutisch potentieel te behouden en tegelijkertijd ongewenste psychedelisch-geassocieerde reacties te beperken.

In deze studie combineerden de onderzoekers structuurgestuurd ontwerp van verbindingen met receptorsignaleringstests en in vivo gedragsexperimenten. De resultaten identificeerden -arrestin-signalering als een belangrijke bijdrage aan aanhoudende antidepressivum-achtige effecten in muismodellen. Het team onderzocht ook de farmacologische eigenschappen van lyserginezuurdiethylamide (LSD), waarbij de nadruk lag op hoe de langzame receptordissociatiekinetiek de effecten van herhaalde toediening van lage doses beïnvloedt.

Het voorgestelde model maakt onderscheid tussen signalering geassocieerd met piekblootstelling aan geneesmiddelen en reacties die zich ophopen tijdens herhaalde toediening. Herhaaldelijke toediening van een lage dosis LSD kan de werking van 5-HT2AR geleidelijk in stand houden, terwijl de hoge piekconcentraties die worden bereikt met een enkele grotere dosis worden beperkt. Dit patroon hield verband met aanhoudende signaaloverdracht en relatief beperkte Gq-gemedieerde calciumresponsen.

Deze bevindingen bieden een mechanistisch raamwerk voor het onderzoeken van psychedelische farmacologie en voor het ontwikkelen van verbindingen met verschillende therapeutische en gedragsmatige profielen. De voorgestelde relatie tussen receptorbetrokkenheid en stroomafwaartse signalering moet worden geïnterpreteerd tegen het experimentele bewijs in, en niet als een directe demonstratie van receptorbezetting bij levende dieren.

De aanhoudende antidepressivumachtige effecten die in dit onderzoek werden gerapporteerd, werden vastgesteld in muismodellen. De experimenten met de cynomolgus-aap gingen in op een aanvullende vraag: hoe psychedelische verbindingen en doseringsregimes het spontane gedrag, de motorische functie en de cognitieve taakprestaties beïnvloeden.

Prisys' bijdrage aan het gedragsonderzoek van Cynomolgus-apen

Prisys verzorgde de onderzoeksomgeving voor deNHP-experimentenen nam deel aan de gedragsbeoordelingen en bijbehorende onderzoeksprocedures. Deze experimenten maakten deel uit van de bredere poging van het artikel om drugsgerelateerde gedragsreacties in experimentele systemen te karakteriseren.

Het NHP-werk combineerde spontane gedragsmonitoring met taakgebaseerde functionele beoordelingen. Plasmamonsters ondersteunden de farmacokinetische karakterisering, waardoor de blootstelling aan geneesmiddelen in aanmerking kon worden genomen naast de waargenomen gedragsreacties.

Gedragsverandering kan verschillende aspecten van de farmacologie van het centrale zenuwstelsel weerspiegelen, en geen enkel eindpunt geeft de volledige respons op een psychoactieve stof weer. Het registreren van spontaan gedrag naast motorische en cognitieve prestaties levert aanvullende informatie op over de aard en het tijdstip van drugsgerelateerde effecten.

Kwantificeren van spontaan gedrag door middel van 3D-reconstructie

Spontane gedragsanalyse onderzocht hoe psychedelische toediening de beweging en houding beïnvloedde zonder volledig te vertrouwen op vooraf gedefinieerde taakuitvoering.

Vier gesynchroniseerde camera's namen elke aap op vanuit meerdere gezichtspunten met 30 frames per seconde. Na acclimatisering aan de observatiekooi werden video-opnamen gemaakt zonder dat er personeel of apparatuur in de opnameruimte achterbleef. De analysepijplijn schatte de tweedimensionale posities van 21 anatomische oriëntatiepunten en reconstrueerde in de loop van de tijd een driedimensionale skeletrepresentatie.

De resulterende tijdreeksgegevens werden gebruikt om gedragspatronen te karakteriseren en veranderingen in beweging en houding te kwantificeren, waardoor het mogelijk werd om de temporele verdeling van verschillende gedragingen te onderzoeken in plaats van een algemene visuele beoordeling of een enkele samenvattende score.

Na toediening van LSD identificeerde de analyse een vermindering van het algehele gedrag gedurende de eerste 30 minuten, samen met veranderingen in specifieke patronen zoals hoofd heffen, hoofd omlaag en zitten. Er werden ook individuele verschillen in gedragsherstel waargenomen.

3D-gedragsreconstructie helpt bij het karakteriseren van geneesmiddelgerelateerde reacties in NHP-onderzoeken. Deze resultaten moeten worden gelezen binnen de grenzen van de dataset: bij de gerapporteerde 3D-gedragspatroonanalyse was een zeer klein aantal dieren betrokken, en de afwezigheid van detecteerbare veranderingen in dit experiment levert geen algemeen veiligheidsprofiel voor de verbinding op.

Motorische en cognitieve testen bieden complementaire eindpunten

Als aanvulling op de spontane gedragsmonitoring evalueerden de onderzoekers de motorische prestaties met een straalwandeltest en de cognitieve prestaties met een op kleuren gebaseerde vertraagde matching-to-sample (DMTS) taak.

De straallooptest beoordeelde de loopsnelheid en het aantal voltooide overtochten tijdens een sessie van drie minuten. Na toediening van LSD namen beide metingen af, wat wijst op verminderde prestaties onder de experimentele omstandigheden. Psilocybine verminderde ook de prestaties bij het lopen met een straal, en voorbehandeling met MDL100907 verzwakte die effecten.

De DMTS-taak beoordeelde de werkgeheugengerelateerde prestaties. De apen moesten een stimulus selecteren die overeenkwam met een eerder gepresenteerd kleurmonster. De onderzoekers registreerden de voltooiing van de taak, de nauwkeurigheid van de respons en de reactietijd, zodat verschillende aspecten van de taakuitvoering afzonderlijk konden worden geëvalueerd.

LSD verminderde de voltooiing van taken en de nauwkeurigheid van de reacties, terwijl de reactietijd toenam. IHCH-8134 vertoonde geen duidelijk effect op deze maatregelen in het gerapporteerde experiment.

Beam walking gaf een gedefinieerde maatstaf voor motorische coördinatie en prestaties; DMTS beoordeelde de taakuitvoering, nauwkeurigheid en reactiesnelheid onder toenemende geheugenvereisten. Met de spontane gedragsanalyse zorgden deze eindpunten voor een bredere karakterisering van de reacties die verband houden met de toediening van verbindingen.

Herhaalde lage dosis LSD en gedragsreacties

In de studie werd ook onderzocht of herhaalde toediening van een lage dosis LSD de gedragsreacties op een volgende uitdagingsdosis kon veranderen.

Herhaalde toediening van een lage dosis veroorzaakte geen waarneembare verslechtering in de gerapporteerde beoordelingen van het lopen op een bundel of het volgen van voedsel. Na toediening van LSD ging de voorbehandeling gepaard met een verminderde gedragsgevoeligheid voor een daaropvolgende uitdaging bij de beoordeling van het straallopen bij één vrouwelijke aap. Bij mannelijke apen verzwakte hetzelfde voorbehandelingsregime de uitdagingsgerelateerde stoornissen in de voedselvolgtest.

Deze observaties suggereren dat de doseringsgeschiedenis en blootstellingspatronen de daaropvolgende gedragsreacties op psychedelica beïnvloeden. Kleine cohorten en verschillen tussen de functionele testen beperken wat kan worden geconcludeerd, en de auteurs wijzen op de noodzaak om de individuele beam-walking-observatie in grotere groepen te valideren.

De NHP-bevindingen ondersteunen verder onderzoek naar de relatie tussen farmacokinetiek, herhaalde dosering en gedragsreacties. Ze stellen geen doseringsstrategie voor mensen vast en tonen evenmin de klinische werkzaamheid van antidepressiva aan.

Implicaties voor preklinisch CZS-onderzoek

Voorpreklinisch CZS-onderzoek, laat het onderzoek zien wat een gecombineerde uitlezing kan doen. Receptorsignaleringstests karakteriseren potentiële werkingsmechanismen, terwijl in vivo gedragseindpunten laten zien hoe deze mechanismen zich verhouden tot functionele reacties in een intact organisme.

Binnen de NHP-component3D-gedragsanalysemotorische testen, cognitieve beoordeling en farmacokinetische bemonstering gaven complementaire perspectieven op geneesmiddelgerelateerde reacties. Continue videoanalyse legde veranderingen in spontaan gedrag vast, terwijl taakgebaseerde beoordelingen specifieke aspecten van motorische en cognitieve prestaties maten. Blootstellingsgegevens voegden context toe voor het interpreteren van de timing van deze effecten.

VoorOntwikkeling van geneesmiddelen voor het CZShelpt deze geïntegreerde aanpak veranderingen in spontane activiteit te scheiden van stoornissen in gedefinieerde functionele taken, en ondersteunt het een vollediger karakterisering van kandidaat-verbindingen. In hoeverre deze eindpunten kunnen worden geïnterpreteerd, hangt af van de onderzoeksopzet, de gevoeligheid van elke test, het aantal geëvalueerde dieren en de consistentie van de bevindingen bij complementaire metingen.

De deelname van Prisys aan dit gezamenlijke onderzoek weerspiegelt haar werk op het gebied van NHP-gedragsbeoordeling en preklinische farmacologie. De studie is een gepubliceerd voorbeeld van hoe kwantitatieve gedragsanalyse en functionele testen bij cynomolgus-apen bijdragen aan onderzoek naar de effecten van geneesmiddelen op het centrale zenuwstelsel, naast moleculair en farmacologisch onderzoek.

Referentie

Hij, L., Tang, L., Cao, D. et al.Aanhoudende antidepressivum-achtige effecten van psychedelica via 5-HT2AR-arrestine-signalering.Natuurneurowetenschappen (2026). https://doi.org/10.1038/s41593-026-02497-5

Neem contact op met Prisys Biotechnologie