Het waarborgen van de veiligheid van geneesmiddelen is een centrale vereiste bij de ontwikkeling van innovatieve geneesmiddelen, en immunotoxiciteit is een steeds belangrijker aandachtspunt geworden voor zowel toezichthouders als ontwikkelaars. Immunotoxiciteit verwijst naar onbedoelde geneesmiddeleffecten op het immuunsysteem, die kunnen leiden tot immunosuppressie, abnormale immuunactivatie, overgevoeligheid, afgifte van cytokine of ontwikkelingsimmuuneffecten. Niet-klinische beoordeling van de immunotoxiciteit moet een op risico's-gebaseerde, case-by-case strategie volgen, waarbij gebruik wordt gemaakt van een Weight of Evidence (WoE)-benadering. Dit betekent het integreren van geneesmiddel-gerelateerde eigenschappen, werkingsmechanisme, doelexpressie in immuunweefsels, bestaande gegevens van vergelijkbare producten, in vitro of ex vivo bevindingen, routinematige toxicologische resultaten, ADME en blootstellingsinformatie, klinische context, patiëntenpopulatie, doseringsregime en alle vroege klinische immuun-gerelateerde signalen. Cruciale veiligheidsstudies die bedoeld zijn om indieningen bij de regelgevende instanties te ondersteunen, moeten worden uitgevoerd onder GLP-omstandigheden om de betrouwbaarheid en traceerbaarheid van de gegevens te garanderen.
Een belangrijk gebied bij de beoordeling van immunotoxiciteit is immunosuppressie, die optreedt wanneer een medicijn de immuunfunctie vermindert of de immuunbewaking verstoort. Dit kan het gevolg zijn van directe effecten op immuuncellen, remming van kritische signaalroutes zoals TCR-, BCR- of cytokinesignalering, of indirecte effecten op immuunregulerende mechanismen. Routinematige toxicologische onderzoeken kunnen vroegtijdige waarschuwingssignalen opleveren, waaronder veranderingen in de thymus, milt, lymfeklieren, beenmerg, histopathologie van immuunorganen, lymfocytenaantallen, verschillen in leukocyten en serumglobulineniveaus. Wanneer deze bevindingen wijzen op mogelijke immunosuppressie, kunnen aanvullende functionele testen nodig zijn, zoals T-cel-afhankelijke antilichaamrespons (TDAR), natural killer cell-activiteitstesten, fagocytosetesten van macrofagen en analyse van lymfocytensubsets met behulp van flowcytometrie. Ernstige of brede immunosuppressie kan ook de immuunbewaking van tumoren belemmeren, dus het risico op carcinogeniteit moet worden geëvalueerd met behulp van een op WoE-gebaseerde aanpak.
Een ander groot probleem is de immuunverbetering of immuunactivatie, waarbij een medicijn de immuunrespons van de gastheer abnormaal verhoogt. Dit kan gebeuren door directe stimulatie van de immuunroute, remming van negatieve immuunregulatie of mechanismen die endogene immuunstimulerende signalen nabootsen. Overmatige immuunactivatie kan de immuuntolerantie verstoren en mogelijk auto-immuunziekten veroorzaken of verergeren. Voor biologische geneesmiddelen, celtherapieën en andere producten waarvan wordt verwacht dat ze immuunreacties activeren, is het cytokine-release-syndroom een kritisch risico. In vitro cytokine-afgiftetesten waarbij gebruik wordt gemaakt van menselijke mononucleaire cellen uit perifeer bloed of volbloed worden vaak gebruikt om cytokines zoals IL-6, TNF- en IFN- te beoordelen in relevante geneesmiddelconcentraties. Voor producten met een hoog-risico kan de selectie van de eerste-in-menselijke startdosis afhankelijk zijn van MABEL of farmacologisch actieve dosisbenaderingen, ondersteund door robuuste farmacologische gegevens zoals EC50, ECmax en receptorbezetting. Overgevoeligheid en pseudo-allergische reacties moeten ook in aanmerking worden genomen op basis van de geneesmiddelstructuur, het werkingsmechanisme en observaties bij dieren.
Ontwikkelingsimmunotoxiciteit moet worden geëvalueerd wanneer een geneesmiddel potentiële immunotoxische effecten heeft en kan worden gebruikt bij zwangere of zogende vrouwen, kinderen of in situaties waarin blootstelling van het nageslacht wordt verwacht. Deze beoordelingen kunnen worden opgenomen in verbeterde pre- en postnatale ontwikkelingsstudies of worden uitgevoerd als specifieke ontwikkelingsimmunotoxiciteitsstudies. Belangrijke eindpunten kunnen de ontwikkeling van immuunorganen, immuuncelpopulaties en immuunreacties op standaardantigenen bij nakomelingen zijn. Breder gezien zou de selectie van immunotoxiciteitsmethoden en diermodellen moeten worden gestuurd door WoE-analyse, geneesmiddelkenmerken en de specifieke immuunvragen die worden aangepakt. Standaard toxicologische onderzoeken vormen de basis, terwijl aanvullende tests zoals TDAR, NK-celactiviteit, flowcytometrie en cytokine-afgiftetesten een diepere evaluatie van specifieke immuunrisico's mogelijk maken.
De selectie van diermodellen is vooral belangrijk voor de beoordeling van de immunotoxiciteit. De geselecteerde soort moet relevante doelexpressie, farmacologische respons en metabolische kenmerken hebben die vergelijkbaar zijn met die van mensen. Knaagdieren worden vaak gebruikt voor standaard toxicologische onderzoeken en tests zoals TDAR, maar ze zijn mogelijk niet altijd geschikt voor complexe biologische geneesmiddelen, antilichaamgeneesmiddelen, fusie-eiwitten, gentherapieën of celtherapieën vanwege soortspecifieke--specifieke doelbiologische en immuunresponsverschillen. In deze gevallen kunnen niet-menselijke primaten of andere grote diermodellen meer voorspellende informatie opleveren, met name voor complexe immuunmodulerende effecten, het risico op het vrijkomen van cytokines en de immunogeniciteit. Over het geheel genomen moet de niet-klinische beoordeling van de immunotoxiciteit in fasen worden uitgevoerd, van vroege in vitro screening en voorlopige toxicologie tijdens de ontdekking, tot routinematige en aanvullende onderzoeken vóór indiening door de IND, en tot uitgebreidere evaluaties zoals onderzoeken naar ontwikkelingsimmunotoxiciteit of carcinogeniciteit tijdens de latere ontwikkeling, wanneer dit gerechtvaardigd is door nieuwe risico's.
