De ontwikkeling van nieuwe medicijnen kan worden onderverdeeld in vier hoofdfasen: (1) Geneesmiddelenontdekking, (2) Preklinische onderzoeken, (3) Klinische onderzoeken en (4) Nieuwe medicijntoepassing (NDA). Tijdens de preklinische fase worden onderzoeken naar farmacokinetiek en toxicologie uitgevoerd. Bij deze onderzoeken zijn proefdieren betrokken, zoals ratten, muizen, konijnen en apen, waardoor het gebruik van eenvoudige formuleringen (niet-klinische formuleringen) voor dosering bij dieren noodzakelijk is. Vroege medicijnmoleculen, die doorgaans klein en voldoende oplosbaar waren, konden met eenvoudige formuleringen worden behandeld. De meeste hedendaagse medicijnmoleculen zijn echter slecht oplosbaar, waardoor traditionele formuleringen ontoereikend zijn. De ontwikkeling van preklinische formuleringen (PCF) is dus vereist om aan de behoeften van preklinisch onderzoek te voldoen.
Primaire doeleinden van vroege preklinische formuleringen
Vroege preklinische formuleringen worden voornamelijk gebruikt voor farmacologische onderzoeken, farmacokinetische onderzoeken en algemene toxicologische onderzoeken. Farmacologie onderzoekt de interacties tussen medicijnen en het lichaam en dient als brug tussen farmacie, geneeskunde, fundamentele medische wetenschap en klinische geneeskunde. Het omvat de studie van de farmacodynamiek (PD) en farmacokinetiek (PK). PK richt zich op de werking van het lichaam op het medicijn, inclusief absorptie, distributie, metabolisme en uitscheiding (ADME), evenals op de relatie tussen de effecten van het medicijn en de bloedconcentratie in de loop van de tijd. PD onderzoekt de effecten en mechanismen van medicijnen op het lichaam. Algemene toxicologie bestudeert de toxische effecten van chemische stoffen binnen specifieke dosisbereiken gedurende verschillende blootstellingsperioden, inclusief acute en chronische toxiciteitsstudies. De doelstellingen van de onderzoeken, de gebruikte diersoort, de toedieningsroutes, de frequentie en duur van de dosering en andere factoren beïnvloeden allemaal de strategieën voor het ontwikkelen van vroege preklinische formuleringen.
Bij preklinisch onderzoek zijn vooral dieren betrokken, zoals ratten, muizen, honden, apen, konijnen en varkens. De meest gebruikte zijn ratten, muizen, honden en apen. Dieren worden op grootte onderverdeeld in kleine dieren (ratten en muizen) en grote dieren (honden, apen, konijnen en varkens). Kleine dieren, zoals ratten en muizen, worden op grote schaal gebruikt voor screening vanwege hun kleine formaat, snelle voortplanting en gemak van modellering voor werkzaamheidsstudies. Voor preklinische onderzoeken om de farmacokinetiek van mensen te voorspellen zijn grote dieren nodig, waarbij honden, apen en konijnen het meest worden gebruikt, met name ratten.
Honden in preklinisch onderzoek
Naast ratten en muizen worden honden, vooral Beagles, vaak gebruikt in experimenten. Volwassen Beagles wegen doorgaans tussen de 7-10 kg, hebben een volgzaam temperament, een scherp reuk- en gehoorvermogen en passen zich goed aan verschillende omgevingen aan, waardoor ze gemakkelijk te hanteren en te trainen zijn. Hun kleine formaat vergemakkelijkt experimentele procedures en onderhoud, en ze vertonen stabiele en uitstekende genetische kenmerken zonder erfelijke neurologische ziekten, wat reproduceerbare en consistente resultaten in onderzoeken oplevert. Beagles zijn zeer veerkrachtig en hebben een sterke weerstand tegen ziekten, waardoor ze ideaal zijn voor experimenten. Hun organen functioneren consistent en hun lichaamstemperatuur blijft stabiel, wat betrouwbare reacties in experimenten garandeert. Beagles zijn relatief vroeg geslachtsrijp (8-12 maanden), hebben een hoge worpgrootte en zijn niet-agressief, wat het laboratoriumbeheer vereenvoudigt. Hun opgewekte karakter blijft intact, zelfs na meerdere beproevingen. Deze eigenschappen maken Beagles tot de meest geschikte experimentele honden die worden erkend door de internationale medische en biologische gemeenschap. Gebruikelijke methoden voor het toedienen van medicijnen aan experimentele honden zijn onder meer subcutane injectie, intramusculaire injectie, intraveneuze injectie en orale maagsonde.
Apen in preklinisch onderzoek
Apen worden ook veel gebruikt in preklinisch onderzoek vanwege hun nauwe anatomische en genetische gelijkenis met mensen, in tegenstelling tot knaagdieren zoals muizen en konijnen. Apen kunnen worden geïnfecteerd met bijna alle menselijke ziekten en virussen, waardoor het gebruik ervan in preklinische onderzoeken nauwkeuriger wordt. Veelgebruikte experimentele apen zijn onder meer de krab-makaak en de resusaap. In de jaren zestig werden preklinische onderzoeken naar geneesmiddelen voor mensen alleen op ratten uitgevoerd. Een medicijn genaamd thalidomide, bedoeld om ochtendmisselijkheid bij zwangere vrouwen te behandelen, werd goedgekeurd na testen op ratten. Het leidde echter tot tragische gevolgen: meer dan 10.000 pasgeborenen in meer dan 30 landen werden geboren met focomelie (ernstige misvormingen van de ledematen) als gevolg van de bijwerkingen van thalidomide. Deze tragedie vond plaats vanwege de aanzienlijke genetische verschillen tussen ratten en mensen. Om dergelijke tragedies te voorkomen, hebben regeringen over de hele wereld de normen voor de goedkeuring van klinische proeven met geneesmiddelen verhoogd. De FDA vereist nu dat medicijnen of vaccins worden getest op zowel knaagdieren (zoals ratten of muizen) als niet-knaagdieren (zoals honden en apen) voordat ze aan klinische proeven beginnen. Op dezelfde manier moeten in China alle nieuwe medicijnontwikkelingen worden ondersteund door betrouwbare conclusies uit onderzoeken op niet-menselijke primaten, voordat er tot klinisch onderzoek wordt overgegaan.
