Preklinische dierstudies (2) - Toedieningsroutes en -volumes

De farmacokinetiek van geneesmiddelen varieert aanzienlijk tussen verschillende diersoorten, vooral bij orale toediening. De onderstaande tabel belicht de gastro-intestinale fysiologische verschillen tussen soorten, waarbij de pH een belangrijke factor is. Honden vertonen bijvoorbeeld een significante pH-variatie in het maagsap tussen nuchtere en gevoede toestanden. Veel verbindingen kunnen ioniseren en hun oplosbaarheid verandert met de pH. Een natriumzout kan bijvoorbeeld een hoge oplosbaarheid hebben in een oplosmiddel, maar kan dissociëren tot een vrije vorm met een lage oplosbaarheid in de zure omgeving van de maag, waardoor precipitatie en verminderde absorptie ontstaat. De pH van de menselijke maag is relatief laag, en het gebruik van gesimuleerd menselijk maagsap bij precipitatie-experimenten kan de resultaten misleiden bij toepassing op dierstudies. Een natriumzout kan bijvoorbeeld neerslaan bij pH 1,2, maar niet bij pH 4 of hoger.

1. Administratieve routes

Verschillende toedieningswegen vereisen op maat gemaakte formuleringsontwikkelingsstrategieën, zoals het selecteren van de juiste doseringsvormen en oplosmiddellimieten. In preklinische onderzoeken omvatten de toedieningsmethoden van kleine moleculen suspensies en oplossingen (zowel op olie-gebaseerd als op water-basis). Bij orale toediening kunnen beide vormen worden gebruikt, terwijl bij intraveneuze (IV) injectie doorgaans oplossingen nodig zijn. Gebruikelijke toedieningswegen zijn onder meer:

1. Gastro-intestinale toediening: Dit omvat orale, sublinguale en rectale routes.

• Orale toediening: De meest gebruikelijke, veilige, gemakkelijke en economische methode, waarbij doorgaans tabletten, capsules en korrels worden gebruikt. In preklinische onderzoeken worden vaak oplossingen of suspensies gebruikt. Sommige geneesmiddelen worden echter slecht geabsorbeerd vanwege hun fysisch-chemische eigenschappen, irritatie van het maagslijmvlies of afbraak door spijsverteringsenzymen en maagzuur, waardoor de biologische beschikbaarheid en werkzaamheid afnemen. Voedsel kan ook de absorptie van geneesmiddelen beïnvloeden en moet in onderzoeken worden overwogen. Voor proefdieren omvatten de orale toedieningsmethoden directe orale toediening (het mengen van medicijnen in water of voer voor vrijwillige inname) en sondevoeding (met behulp van een maagsonde om de medicijnoplossing of suspensie rechtstreeks in de maag af te geven). Directe orale toediening is eenvoudig maar minder nauwkeurig vanwege individuele innamevariaties, waardoor het minder vaak wordt gebruikt. Maagsonde is nauwkeurig, maakt dosiscontrole mogelijk en simuleert de klinische orale toediening beter, waardoor het een algemeen aanvaarde techniek is die onderzoekers onder de knie zouden moeten krijgen.
• Sublinguale toediening: Hoewel het mondslijmvlies een beperkt absorberend oppervlak heeft, is dit van belang voor bepaalde geneesmiddelen, zoals nitroglycerine, dat snel sublinguaal wordt geabsorbeerd voor snelle therapeutische effecten.
• Rectale toediening: Gebruikt wanneer patiënten braken of bewusteloos zijn. Bij rectale toediening kan ongeveer 50% van het geneesmiddel de lever passeren, waardoor first-passagemetabolisme wordt vermeden. Het komt ook vaak voor bij kindermedicatie. De rectale absorptie is echter vaak onregelmatig en onvolledig, waardoor het gebruik ervan wordt beperkt.

2.Injecteerbare toediening: Dit omvat intraveneuze, intramusculaire en subcutane injecties.

• Intraveneuze injectie: Door het medicijn rechtstreeks in de bloedbaan te injecteren, worden snelle en nauwkeurige therapeutische niveaus bereikt, ongeëvenaard door andere methoden. De snelle introductie van hoge concentraties kan echter het risico op bijwerkingen vergroten, waardoor een zorgvuldig gebruik van oplosmiddelen vereist is.
• Intramusculaire injectie: Water-oplosbare medicijnen worden snel geabsorbeerd, geschikt voor op olie-gebaseerde oplossingen en bepaalde irriterende stoffen.
• Subcutane injectie: Geschikt voor niet-irriterende medicijnen, omdat deze anders hevige pijn en weefselnecrose kunnen veroorzaken. De subcutane absorptie is doorgaans langzaam en consistent, waardoor langdurige effecten optreden.

3. Ademhalingstoediening: Inhalatie van gassen of vluchtige medicijnen maakt opname via het longepitheel en het ademhalingsslijmvlies mogelijk en komt dankzij het grote oppervlak snel in de bloedbaan terecht. Oplossingen kunnen worden verneveld voor directe longbehandeling. De belangrijkste nadelen zijn de moeilijkheden en de complexiteit van de doseringscontrole.

4. Transdermale toediening: Er zijn maar weinig geneesmiddelen die snel in de intacte huid kunnen doordringen, maar de absorptie door de huid is over het algemeen evenredig met het bedekte oppervlak en de lipideoplosbaarheid van het geneesmiddel. De epidermis fungeert als een lipidebarrière, maar veel opgeloste stoffen passeren vrijelijk door de dermis. Een beschadigde huid verhoogt de absorptiesnelheid aanzienlijk.

Over het geheel genomen is orale toediening de meest economische en meest gebruikte methode. Het principe is om indien mogelijk de voorkeur te geven aan orale toediening, indien nodig aan intramusculaire toediening en met voorzichtigheid aan intraveneuze injecties, vooral bij injecties in de traditionele geneeskunde. In preklinische onderzoeken zijn orale en intraveneuze routes primair. De onderstaande tabel geeft een overzicht van de gebruikelijke toedieningsroutes en hun afkortingen, waarbij PO (oraal) en IV (intraveneus) de meest gebruikte zijn.

2. Beheervolume

Verschillen in maagcapaciteit tussen de testsoorten beperken het maximale orale dosisvolume. Overmatige volumes kunnen pijn, opwinding, fysiologische veranderingen (zoals verstoorde elektrolytenbalans, verhoogde bloeddruk en ademhalingsfrequentie) en abnormale absorptie veroorzaken. De onderstaande tabel geeft volumerichtlijnen voor verschillende soorten en toedieningsroutes. Bij orale toediening verdragen zowel muizen als ratten maximaal 10 ml/kg, terwijl honden en apen maximaal 5 ml/kg verdragen. Over het algemeen hebben grotere dieren een lagere tolerantie voor toedieningsvolumes en hulpstoffen. De ontwikkeling van de formulering moet de concentratie en het volume in evenwicht brengen. Als het gehalte aan hulpstoffen bijvoorbeeld hoog is, kan het nodig zijn het volume te verminderen terwijl de dosis gehandhaafd blijft. Doorgaans worden doses uitgedrukt in mg/kg, wat de toegediende hoeveelheid in verhouding tot het lichaamsgewicht aangeeft. Een dosis van 100 mg/kg bij ratten met een volume van 10 ml/kg vereist bijvoorbeeld een oplossingsconcentratie van 10 mg/ml.