Oligonucleotide-therapieën, waaronder antisense-oligonucleotiden (ASO's) en siRNA's, zijn een belangrijke behandelingsstrategie geworden voor aandoeningen van het centrale zenuwstelsel (CZS). Omdat deze grote, negatief geladen moleculen de bloed-hersenbarrière niet efficiënt kunnen passeren, worden ze via intrathecale toediening rechtstreeks in het hersenvocht (CSV) afgeleverd, waardoor effectieve distributie door het centrale zenuwstelsel mogelijk wordt, terwijl de systemische blootstelling wordt verminderd en de therapeutische werkzaamheid wordt verbeterd.
Intrathecale toediening is klinisch gevalideerd door therapieën zoals nusinersen voor spinale musculaire atrofie en wordt steeds vaker gebruikt bij de ontwikkeling van behandelingen voor neurodegeneratieve ziekten. Na toediening verspreiden oligonucleotiden zich snel binnen het CZS, blijven langdurig in het weefsel aanwezig en worden voornamelijk gemetaboliseerd door nucleasen voordat ze via de nieren worden geëlimineerd. Daarom moeten preklinische onderzoeken zowel de systemische farmacokinetiek als CZS-specifieke parameters evalueren, waaronder de distributie van geneesmiddelen, metabolietenprofielen, blootstelling aan CSF en farmacodynamische biomarkers in hersenweefsel.
Naarmate de ontwikkeling van geneesmiddelen voor het CZS zich voortzet, zijn betrouwbare intrathecale doserings- en CSF-bemonsteringstechnieken essentieel voor het genereren van PK/PD-gegevens van hoge kwaliteit. Robuuste preklinische platforms die intrathecale toediening integreren met uitgebreide farmacologische onderzoeken naar het CZS kunnen de ontwikkeling en vertaling van oligonucleotide-therapieën gericht op neurologische ziekten versnellen.
