De Nobelprijs voor de Fysiologie of Geneeskunde 2024 is toegekend aan Victor Ambros (University of Massachusetts Medical School) en Gary Ruvkun (Harvard Medical School/Massachusetts General Hospital) voor hun baanbrekende ontdekking van microRNA en de cruciale rol ervan in post-transcriptionele genregulatie. Hun werk heeft een nieuw mechanisme onthuld waarmee genactiviteit wordt gereguleerd, waardoor ons begrip van genetische functie opnieuw wordt vormgegeven.
Over de laureaten
Victor Ambros werd geboren in Hanover, New Hampshire, in 1953. Hij promoveerde in 1979 aan het MIT en deed daar postdoctoraal onderzoek van 1979 tot 1985. Nadat hij in 1985 zijn laboratorium aan de Harvard University had opgericht, ging hij later naar de Dartmouth Medical School (1992-2007) en werkt sindsdien aan de University of Massachusetts Medical School.
Gary Ruvkun werd geboren in Berkeley, Californië, in 1952. Hij promoveerde in 1982 aan de Harvard University en voltooide zijn postdoctorale werk aan het MIT van 1982 tot 1985. Hij richtte zijn laboratorium op aan de Harvard Medical School en het Massachusetts General Hospital in 1985, waar hij zijn onderzoek voortzet.
Het mysterie van genregulatie
Onze chromosomen slaan de blauwdruk op voor elke cel in ons lichaam, maar toch vertonen verschillende celtypen, zoals spier- en zenuwcellen, dramatische functionele verschillen. Deze discrepantie is te wijten aan genregulatie-het proces dat ervoor zorgt dat elke cel alleen de genen activeert die relevant zijn voor zijn functie, terwijl andere genen inactief blijven. Ambros en Ruvkun waren vooral geïntrigeerd door de manier waarop verschillende celtypen zich ontwikkelen en ontdekten een nieuwe klasse van RNA, microRNA (miRNA), die een sleutelrol speelt in deze regulatie.
Hun revolutionaire ontdekking onthulde een geheel nieuw principe van gencontrole, een principe dat essentieel is voor de ontwikkeling en het functioneren van meercellige organismen, inclusief de mens. Tegenwoordig is bekend dat het menselijk genoom codeert voor meer dan 1.000 verschillende microRNA’s, wat het grote belang van hun werk onderstreept.
Een nieuwe dimensie van gencontrole
De Nobelprijs van dit jaar belicht de ontdekking van een cruciaal regulerend mechanisme in cellen dat de genactiviteit controleert. Traditioneel werd genexpressie opgevat als de stroom van genetische informatie van DNA naar messenger RNA (mRNA), die vervolgens wordt vertaald in eiwitten. Ambros en Ruvkun ontdekten echter een regulerende stap die plaatsvindt na transcriptie, waarbij kleine RNA-moleculen, zoals microRNA's, beïnvloeden welke mRNA's in eiwitten worden vertaald.
Sinds de jaren zestig geloofden wetenschappers dat ze de mechanismen van genregulatie grotendeels hadden blootgelegd, vooral door de werking van transcriptiefactoren-eiwitten die de productie van mRNA controleren. Maar in 1993 betwistten Ambros en Ruvkun deze visie door een nieuw niveau van regulering te ontdekken waarbij microRNA betrokken was, dat spoedig zou worden erkend als een zeer geconserveerd en essentieel biologisch proces voor alle soorten.
Een kleine worm, een grote doorbraak
Eind jaren tachtig waren Ambros en Ruvkun postdoctorale onderzoekers in het laboratorium van Robert Horvitz, die in 2002 de Nobelprijs won voor zijn werk op het gebied van geprogrammeerde celdood. Hun modelorganisme was de nematodeCaenorhabditis elegans-een kleine worm, slechts 1 mm lang, met gespecialiseerde cellen zoals neuronen en spiercellen. Dit maakte het een ideaal model voor het bestuderen van de ontwikkeling van meercellige organismen.
Ambros en Ruvkun waren vooral geïnteresseerd in twee genen:lin-4Enlin-14, die de timing van ontwikkelingsprocessen bij deze wormen leek te beheersen. Eerder onderzoek van Ambros suggereerde datlin-4negatief gereguleerdlin-14, maar het mechanisme was onduidelijk. Door middel van systematische analyse ontdekte Ambros datlin-4produceerde een ongewoon kort RNA-molecuul dat niet in staat was om voor eiwitten te coderen.
Tegelijkertijd bestudeerde Ruvkun hoelin-14werd gereguleerd en ontdekte datlin-4heeft de productie ervan niet verhinderdlin-14mRNA, maar blokkeerde in plaats daarvan de vertaling vanlin-14in eiwit. Ze realiseerden zich dat dit korte RNA afkomstig waslin-4was bindend aan een complementaire sequentie op delin-14mRNA, waardoor de productie vanlin-14eiwit.
Een nieuw regelgevingsmechanisme
Hun doorbraak was de ontdekking datlin-4RNA, later geclassificeerd als microRNA, reguleerde genexpressie door te binden aan complementaire sequenties op mRNA, waardoor de vertaling ervan in eiwitten werd gecontroleerd. Deze nieuwe vorm van post-transcriptionele regulatie voegde een onverwachte laag van complexiteit toe aan genexpressie.
Hoewel hun ontdekking uit 1993 aanvankelijk met scepsis werd onthaald, geloofden velen dat deze specifiek was voorC. elegansen niet relevant voor mensen-hun bevindingen wonnen al snel terrein. Zeven jaar later ontdekte Ruvkun een tweede microRNA,laat-7, die, in tegenstelling totlin-4, was in het hele dierenrijk sterk geconserveerd. Deze onthulling wekte brede belangstelling en binnen een paar jaar werden honderden microRNA's geïdentificeerd.
microRNA's: kleine moleculen met grote impact
We weten nu dat microRNA’s tot expressie worden gebracht door meer dan 1.000 genen bij mensen, en een sleutelrol spelen bij het reguleren van genexpressie in alle meercellige organismen. Ze binden zich aan complementaire sequenties op doel-mRNA's, waardoor hun translatie wordt geremd of hun afbraak wordt bevorderd. Opmerkelijk is dat één enkel microRNA meerdere genen kan reguleren, terwijl één gen door meerdere microRNA's kan worden gecontroleerd, waardoor een sterk gecoördineerd genregulerend netwerk mogelijk is.
De ontdekking van microRNA's heeft een diepgaande biologische betekenis. Het is nu duidelijk dat cellen en weefsels zich zonder microRNA’s niet normaal kunnen ontwikkelen. Abnormale microRNA-regulatie is gekoppeld aan ziekten zoals kanker, aangeboren gehoorverlies en botaandoeningen. Mutaties in het enzym Dicer1, dat nodig is voor de productie van microRNA, veroorzaken het DICER1-syndroom, een zeldzame aandoening die gepaard gaat met meerdere vormen van kanker.
Baanbrekend onderzoek met blijvende impact
Het werk van Ambros en Ruvkun heeft een nieuwe grens geopend in de studie van genregulatie. Hun bevindingen onthulden een nieuw mechanisme dat de evolutie van complexe organismen heeft gevormd. Hun onderzoek heeft niet alleen ons begrip van de cellulaire ontwikkeling vergroot, maar ook de weg vrijgemaakt voor nieuwe benaderingen voor de behandeling van ziekten die worden veroorzaakt door verstoorde genregulatie.
Hun baanbrekende artikelen, gepubliceerd inCelin 1993 enNatuurzijn in 2000 hoekstenen geworden van modern genetisch onderzoek.
