Vanwege de complexe en diverse structuur van ADC's, evenals de lage concentratie van vrijgekomen geneesmiddelen uit kleine- moleculen in biologische monsters,farmacokinetiek (PK)evaluatie brengt verschillende uitdagingen met zich mee. Deze uitdagingen liggen voornamelijk op het gebied van PK-kenmerken, PK-PD-correlaties, doelanalyten, bioanalytische methodologieën en gegevensinterpretatie.
PK-studieontwerp en soortselectie voor ADC's
Gezien de specificiteit van ADC's wordt aanbevolen PK-onderzoeken met enkelvoudige-dosis en meervoudige-dosis uit te voeren bij relevante diersoorten. Als knaagdieren geen farmacologische relevantie hebben of als alleen niet-knaagdiersoorten relevant zijn, kunnen farmacokinetische onderzoeken beperkt worden tot niet-knaagdiersoorten. PK-verschillen tussen-soorten kunnen een aanzienlijke invloed hebben op de dosis-responsvoorspellingen in toxicologische onderzoeken, en de PK-evaluatie van elke ADC moet geval-per-geval worden benaderd op basis van de kenmerken ervan. De ADC-formulering, concentratie en toedieningsmethode moeten zo nauw mogelijk aansluiten bij die welke worden gebruikt in toxicologische of klinische onderzoeken, met bevestiging van de concentratie van de toedieningsformulering tijdens onderzoeken.
Belangrijkste ADC PK-analyten en parameters
Gebruikelijke analyten voor ADC PK-profilering zijn onder meer:
- Intacte ADC en/of totaal antilichaam(zowel geconjugeerd als ongeconjugeerd).
- Gratis klein-medicijnen/of naakt antilichaam (als de ADC concurreert met antilichaambinding aan het doelwit, wordt deze detectie ook significant).
Kern PK-onderzoeken voor ADC's beoordelen de stabiliteit van de ADC, de plasmaconcentratie-tijdscurve,absorptie, distributie, metabolisme en uitscheiding (ADME). Voor nieuwe kleine moleculen is het raadzaam om in vivo en in vitro methodologieën te integreren om de systeemblootstelling, plasma-eiwitbinding en excretie-eigenschappen te kwantificeren. Ook de distributie naar tumoren en normale weefsels moet worden bestudeerd, en er kunnen uitgebreide evaluaties van kleine- geneesmiddelmetabolieten nodig zijn, inclusief systeemblootstelling, metabolietenprofilering en klaringsroutes.
ADC-metabolisme en uitscheidingsmechanismen
De primaire eliminatiemechanismen voor ADC’s omvatten twee routes:
- Ontkoppeling– door het splitsen van de linker komt het medicijn uit het kleine- molecuul vrij, terwijl het antilichaamraamwerk behouden blijft.
- Ontleding– afbraak van antilichamen tot peptiden/aminozuren en het vrijkomen van vrije of gekoppelde kleine{0}} toxinen.
In vivo reductie van de ADC-concentratie vindt voornamelijk plaats via enzymatische afbraak en onthechting van geneesmiddelen met kleine- moleculen. De verschillende klaringssnelheden tussen het totale antilichaam en ADC weerspiegelen de in vivo stabiliteit van de ADC en verschaffen indirect inzicht in de stabiliteit van de linker en de afgiftesnelheden van de nuttige lading. Bovendien profiteren ADC PK-onderzoeken van immunogeniciteitsbeoordelingen om anti-ADC-antilichaam (ATA)-reacties te monitoren, die bijdragen aan de klaring van ADC en die de therapeutische werkzaamheid en veiligheid kunnen beïnvloeden.
ADC-distributie en klinische relevantie
De distributie van ADC in vivo lijkt doorgaans op die van het ongeconjugeerde antilichaam, aangezien antilichamen grotendeels de structuur van de ADC bepalen. ADC's zijn aanvankelijk beperkt tot de bloedbaan en vertonen een beperkte weefselpenetratie, maar hebben de neiging zich op te hopen in organen met een hoge-bloed-stroom (bijv. lever, nieren). De biodistributie van ADC's hangt af van de expressie van het doelantigeen en de snelheid van cellulaire internalisatie. ADC-geneesmiddelen kunnen zich ophopen in doel- en niet-doelweefsels, met mogelijke farmacologische of toxicologische effecten als gevolg van de daaropvolgende vrijgave van cytotoxische ladingen.
Het begrijpen van de biodistributie van ADC is essentieel voor het correleren van het farmacologische en toxicologische profiel ervan, het ondersteunen van een geoptimaliseerd ADC-ontwerp en het begeleiden van klinische veiligheidsbeoordelingen.
Gecombineerde benaderingen in ADC PK-onderzoek
De complexiteit van ADC PK vereist een gecombineerde aanpak waarbij gebruik wordt gemaakt van in vivo, in vitro,dieren menselijke studies. Geïntegreerde benaderingen-zoals stabiliteitsstudies tussen soorten en doelwitten-die cellijnen tot expressie brengen-verduidelijken het ADC-metabolisme, helpen bij de identificatie van metabolieten en stellen de preklinische relevantie vast. Bij de ontwikkeling van T-DM1 leverden onderzoeken naar het ADC- en DM1-metabolisme bij ratten bijvoorbeeld fundamentele gegevens op voor onderzoeken bij mensen en werd het belang benadrukt van het monitoren van geneesmiddeleninteracties (DDI) wanneer ADC's gelijktijdig- worden toegediend met CYP3A4/5-remmers.
