Antisense-oligonucleotiden (ASO's) zijn een veelbelovende therapeutische modaliteit waarvan de werkzaamheid en veiligheid sterk afhankelijk zijn van hun werkingabsorptie, distributie, metabolisme en uitscheiding (ADME)kenmerken. Hun farmacokinetisch gedrag wordt beïnvloed door fysisch-chemische eigenschappen zoals ionisatietoestand, pKa, hydrofobiciteit, moleculaire grootte en backbone-chemie, evenals de geselecteerde toedieningsroute. Na dosering wordt de ASO-verdeling verder bepaald door de vrije geneesmiddelconcentratie, weefselperfusie, weefselbinding, lokale pH en celmembraanpermeabiliteit.
ASO-chemie heeft een grote invloed op de plasma-eiwitbinding en weefseldistributie. Fosforothioaat (PS)-gemodificeerde ASO's van de eerste- en tweede- generatie zijn negatief geladen en binden zich uitgebreid aan plasma-eiwitten, vooral albumine, vaak tot meer dan 85%. Mipomersen vertoont bijvoorbeeld een plasma-eiwitbinding van ongeveer 95% bij mensen. Daarentegen zijn met fosfordiamidaatmorfolino-oligomeer (PMO)-gemodificeerde ASO's ongeladen en vertonen ze een veel lagere eiwitbinding, zoals 6%–17% voor Eteplirsen. Als gevolg hiervan vertonen PS-ASO's over het algemeen een langere blootstelling aan weefsel en een langzamere uitscheiding via de urine, terwijl PMO's sneller worden geklaard.
Systemische toediening van ASO's blijft een uitdaging, vooral via de orale route, omdat hun grote moleculaire omvang en hydrofiliciteit de gastro-intestinale absorptie en membraanpermeabiliteit beperken. Intraveneuze en subcutane toediening worden daarom vaker gebruikt om betrouwbare systemische blootstelling te bereiken. IV-dosering maakt een snelle distributie mogelijk naar sterk gevasculariseerde organen zoals de lever, nieren en milt, terwijl distributie naar spieren, hart en longen langzamer kan zijn. SC-toediening kan in sommige preklinische modellen een volledige of vrijwel-volledige biologische beschikbaarheid bieden, met vertraagde piekconcentraties als gevolg van geleidelijke absorptie vanaf de injectieplaats.
Omdat ASO's niet gemakkelijk celmembranen passeren door passieve diffusie, komen ze voornamelijk cellen binnen via fagocytose of receptor-gemedieerde endocytose. Na binding aan celoppervlakte-eiwitten worden ASO's geïnternaliseerd via receptoren zoals EGFR's, GPCR's en scavenger-receptoren. Stabiline-1 en stabiline-2 dragen bij aan de opname van PS-ASO's door de lever, terwijl scavengerreceptor A1 betrokken is bij de opname van PMO in de spieren. Eenmaal in de cel moeten ASO's uit de endosomen ontsnappen om RNA-doelen in het cytoplasma of de kern te bereiken. Endosomale transporteiwitten zoals Rab5C, EEA1, Rab7A en lysosomale lipiden zijn bij dit proces betrokken, hoewel de intracellulaire transportmechanismen van PMO's minder goed worden begrepen dan die van PS-ASO's.
Om de levering van ASO te verbeteren, ontwikkelen onderzoekers strategieën zoals conjugatie om liganden, vetzuren, peptiden en cel{{0}doordringende peptiden te targeten. GalNAc-geconjugeerde ASO's hebben de levertargeting verbeterd door de opname van hepatocyten via de asialoglycoproteïnereceptor, terwijl CPP's de PMO-opname kunnen verbeteren, vooral in spierweefsel. Lokale overheid biedt ook gerichte toediening voor plaatsen die systemisch moeilijk te bereiken zijn, waaronder intravitreale injectie voor oogziekten en intrathecale injectie voor aandoeningen van het centrale zenuwstelsel, zoals aangetoond door Nusinersen. Over het geheel genomen worden de absorptie en distributie van ASO bepaald door de chemie, de toedieningsroute, de toegankelijkheid van weefsels en intracellulair verkeer, waardoor farmacokinetisch inzicht essentieel is voor het ontwikkelen van veiligere en effectievere ASO-therapieën.
