Bij de ontdekking van geneesmiddelen zijn in vitro-resultaten van groot belang bij de selectie van kandidaten. Biochemische potentie, cellulaire activiteit, selectiviteit en metabolische stabiliteit beschrijven hoe een molecuul zich gedraagt in een gedefinieerd testsysteem. Wat ze niet beschrijven is of dat molecuul een adequate blootstelling zal bereiken of in vivo farmacologische activiteit zal produceren.
Extrapolatie van in-vitrogegevens naar in-vivo-blootstelling
Dat onderscheid wordt steeds belangrijker naarmate programma's voorbij conventionele kleine moleculen gaan en zich richten op antilichamen, antilichaam-geneesmiddelenconjugaten (ADC's), peptiden en oligonucleotidetherapieën.
In vitro-testen karakteriseren één biologisch of fysisch-chemisch proces tegelijk, onder gecontroleerde omstandigheden. De in vivo geneesmiddeldispositie weerspiegelt het gecombineerde effect van absorptie, distributie, metabolisme, uitscheiding, weefselblootstelling, doelbetrokkenheid en farmacodynamiek. Hoeveel elk van deze bijdraagt, varieert aanzienlijk per medicijnmodaliteit.
Modaliteit-Specifieke instelling
Levermicrosomale stabiliteit is op zichzelf een zwakke indicatie voor systemische klaring. Eliminatie via de nieren en de gal, transportactiviteit, darmmetabolisme, plasma-eiwitbinding, weefseldistributie en orale absorptie bepalen allemaal het waargenomen PK-profiel. Stabiliteit van hepatocyten voegt een tweede dataset toe, maar mechanismen voor extrahepatische klaring blijven buiten beide tests.
Antilichaamtherapieën bevinden zich in een ander raamwerk. Hun karakter wordt doorgaans niet bepaald door het CYP-gemedieerde metabolisme; systemische blootstelling en farmacologische activiteit worden in plaats daarvan beïnvloed door FcRn-recycling, doel-gemedieerde klaring, weefseldistributie, doelexpressie en moleculaire eigenschappen. Een lange plasmahalfwaardetijd is verenigbaar met een slechte doeldekking op de plaats van actie.
ADC's stapelen verschillende variabelen op elkaar. Na dosering bewegen de blootstelling aan antilichamen, de conjugaatstabiliteit, de splitsing van de linker, de geneesmiddel-tot-antilichaamverhouding (DAR), de afgifte van de nuttige lading en de vorming van metabolieten allemaal tegelijkertijd. Totaal antilichaam is één getal in een set die ook omvathet intacte ADCen de farmacologisch relevante soorten ervan, en het kan niet in de plaats komen van de anderen.
Peptiden en oligonucleotiden komen versies van hetzelfde probleem tegen. De halfwaardetijd van peptiden hangt af van enzymatische afbraak, renale klaring, eiwitbinding en moleculair ontwerp, en een langere plasmahalfwaardetijd leidt niet tot een proportionele uitbreiding van de farmacodynamische activiteit. Voor oligonucleotiden volgt de plasmaconcentratie de farmacologische activiteit vaak minder nauw dan de weefseldistributie, intracellulaire blootstelling en aanhoudende modulatie van het beoogde RNA- of eiwitdoelwit.
PK integreren met PD-eindpunten
De consequentie voor het onderzoeksontwerp is eenvoudig:PK-gegevens moeten samen met twee dingen worden gelezen: waar het medicijn werkt en welke moleculaire soorten farmacologisch relevant zijn.
Preklinische programma's lezen daaromPK naast PD-eindpunten, weefselblootstelling, biomarkers, doelwitbetrokkenheid en functionele resultaten. Waar een programma ze nodig heeft, voegen longitudinale beeldvorming en kwantitatieve gedragsbeoordelingen gegevens toe over ziekteprogressie, weefselrespons, distributie van geneesmiddelen of functionele veranderingen. Het Prisys non-human primaat (NHP) translationeel onderzoeksplatform combineertNHP-ziektemodellenmet farmacologie, PK/PD-evaluatie, beeldvorming en andere onderzoekseindpunten, aangepast aan de doelstellingen van elk preklinisch programma.
Geïntegreerde studies stellen een moeilijkere vraag dan of een kandidaat een waarneembaar effect produceert in een diermodel. Ze testen hoe blootstelling,doelbetrokkenheid, farmacodynamiek, werkzaamheid en veiligheidhebben met elkaar te maken, en ze brengen translationele onzekerheden aan het licht vóór de klinische ontwikkeling.
In vitro-gegevens blijven de basis voor de ontdekking van geneesmiddelen. Wat preklinisch onderzoek moet vaststellen is het verband tussen deze bevindingen en de in vivo blootstelling en farmacologische effecten.
Neem contact op met Prisys Biotech
