Hoe PK-parameters in preklinische dierstudies te interpreteren

Farmacokinetiek (PK)studies zijn een standaard onderdeel van de preklinische ontwikkeling van geneesmiddelen. Ze laten zien hoe de blootstelling aan geneesmiddelen na toediening in de loop van de tijd verandert, en ze bieden een kwantitatieve basis voor het lezen van farmacologische effecten, dosiskeuze en veiligheidsbevindingen. Een PK-onderzoek kan een lange lijst met parameters opleveren, maar de meeste ervan beantwoorden een klein aantal vragen: hoeveel geneesmiddel bereikt de systemische circulatie, hoe snel verandert de blootstelling en hoe efficiënt wordt het geneesmiddel gedistribueerd en geëlimineerd.

Het rapporteren van Cmax, AUC of halfwaardetijd is waar preklinische PK-analyse begint, niet waar deze eindigt. De waarde van deze parameters komt voort uit het koppelen van blootstelling aan dosis, farmacodynamische (PD) respons en, waar relevant, biomarkers of doelbetrokkenheid. Het onderscheid is van belang in onderzoeken naar niet-menselijke primaten (NHP), waar PK-gegevens de systemische blootstelling helpen karakteriseren en translationele interpretatie vóór de klinische ontwikkeling ondersteunen.

De meeste PK-analyses beginnen met de plasma- of bloedconcentratie-tijdcurve. Na toediening stijgen de geneesmiddelconcentraties doorgaans tijdens de absorptie, bereiken een maximum en dalen vervolgens naarmate het geneesmiddel wordt gedistribueerd en geëlimineerd. Bij intraveneuze toediening wordt de absorptie omzeild, waardoor het profiel verschilt.

De vorm van de curve geeft een overzicht van de beschikbaarheid van geneesmiddelen; het zijn de kwantitatieve parameters die vergelijking tussen doses, dieren, formuleringen of toedieningsroutes mogelijk maken. Lees het concentratie-tijdprofiel samen met het onderzoeksontwerp en het bemonsteringsschema, niet van individuele parameters afzonderlijk.

De algemene relatie luidt:

Dosis → Systemische blootstelling → Farmacodynamische respons → Biologisch effect

PK beschrijft blootstelling.Farmacodynamiek (PD)beschrijft wat het medicijn met het organisme doet. Door deze twee te koppelen, weet u of een geselecteerde dosis de beoogde biologische respons teweegbrengt, en of de blootstelling verandert als gevolg van veranderingen in de farmacologie of veiligheids-gerelateerde observaties.

Cmax is de maximaal waargenomen geneesmiddelconcentratie en karakteriseert de maximale systemische blootstelling. Het is van belang wanneer farmacologische of nadelige effecten optreden bij hoge voorbijgaande concentraties.

AUC, het gebied onder de concentratie-tijdcurve, vertegenwoordigt de algehele systemische blootstelling gedurende een gedefinieerd interval. De gebruikelijke metingen zijn AUC₀–t en AUC₀–∞. AUC₀–t dekt de waargenomen bemonsteringsperiode; AUC₀–∞ voegt indien nodig een geëxtrapoleerde terminale component toe.

Cmax en AUC beantwoorden verschillende vragen. Cmax geeft de omvang van de piekblootstelling weer; AUC integreert de blootstelling in de loop van de tijd. In preklinische dosis-studies blijkt uit onderzoek van beide of een hogere dosis een evenredige toename van de blootstelling oplevert. Dosisescalatie vertaalt zich niet altijd in proportionele veranderingen in de Cmax of AUC, vooral niet zodra de absorptie, het metabolisme of de eliminatie niet-lineair worden.

In onderzoeken met meerdere- doses beschrijven Cmin en gemiddelde concentratie de accumulatie en het blootstellingsprofiel tussen doses.

Tmax is het tijdstip waarop Cmax wordt waargenomen. Het vertelt u wanneer de piekblootstelling optreedt en geeft, na extravasculaire toediening, de absorptiesnelheid weer. Tmax is gevoelig voor bemonsteringsintervallen, dus lees het af tegen de werkelijke waardebemonsteringsontwerp.

De half{0}}tijd is de tijd die nodig is om de concentratie van een geneesmiddel met ongeveer de helft te laten dalen tijdens een bepaalde fase van het concentratie-tijdprofiel. Preklinische PK-onderzoeken rapporteren doorgaans de terminale halfwaardetijd, maar dit is niet de totale tijd dat een geneesmiddel in het lichaam blijft. De halfwaardetijd- weerspiegelt zowel de distributie als de eliminatie, en is gekoppeld aan de klaring en het schijnbare distributievolume.

Voor verbindingen met een complexe dispositie zal de halfwaardetijd- het concentratie-tijdprofiel niet volledig beschrijven. Dat is één van de redenen waarom de volledige PK-curve u meer vertelt dan welke parameter dan ook.

Klaring (CL) beschrijft de efficiëntie waarmee het lichaam een ​​medicijn uit de systemische circulatie elimineert. Voor een intraveneuze dosis kan, onder passende aannames, de klaring worden geschat op basis van de dosis en de systemische blootstelling. Een hogere klaring betekent doorgaans een snellere eliminatie, hoewel het waargenomen concentratie-tijdprofiel ook afhangt van de distributie.

Distributievolume (Vd) is een duidelijke parameter die de hoeveelheid geneesmiddel in het lichaam relateert aan de gemeten plasmaconcentratie. Het is geen fysiek anatomisch volume. Een groot schijnbaar distributievolume wijst vaak op uitgebreide distributie buiten het plasmacompartiment.

Samen verklaren de klaring en het distributievolume het tijdsverloop van de systemische blootstelling. In de preklinische ontwikkeling zijn soortverschillen in deze twee parameters nuttig bij het interpreteren van PK tussen soorten en het plannen van dosisvertaling.

Niet-compartimentele analyse (NCA)wordt veel gebruikt in preklinische PK omdat het blootstellings- en dispositieparameters rechtstreeks afleidt uit concentratie-tijdgegevens zonder een vooraf gedefinieerd compartimenteel model. Het omvat Cmax, Tmax, AUC, klaring en terminale halfwaardetijd-.

Compartimentele analyse hanteert de andere benadering: het beschrijft het concentratie-tijdprofiel met wiskundige compartimenten en schat parameters zoals distributie- en eliminatiesnelheidsconstanten. Het is de betere keuze wanneer de vorm van het profiel en het patroon van de beschikbaarheid van geneesmiddelen nader moeten worden gekarakteriseerd.

Grotere datasets maken populatie-PK en fysiologisch gebaseerde farmacokinetische (PBPK) modellering mogelijk. Populatie-PK karakteriseert de inter-variabiliteit tussen dieren en kan dieren omvatten met verschillende kenmerken of doseringsomstandigheden. PBPK-modellen combineren medicijnspecifieke eigenschappen- met fysiologische informatie om de beschikbaarheid van medicijnen in weefsels en soorten te simuleren. Beide zijn afhankelijk van adequate experimentele gegevens en zorgvuldige modelevaluatie.

Er wordt geen preklinisch PK-onderzoek uitgevoerd om een ​​tabel met parameters op te stellen. De gegevens worden pas nuttig als ze worden gelezen naast de dosis, farmacologische activiteit, biomarkers en andere onderzoekseindpunten.

Een dosis die een sterkere Parkinson-respons veroorzaakt, veroorzaakt vaak ook een hogere systemische blootstelling. Wanneer deblootstelling-reactierelatiegeldt: PK/PD-analyse identificeert een blootstellingsbereik dat verband houdt met het gewenste biologische effect. Wanneer het - extra blootstelling afbreekt, is er geen verdere farmacologische reactie - iets anders beperkt de reactie.

In NHP-onderzoeken worden PK-gegevens gecombineerd met farmacodynamische beoordelingen, moleculaire biomarkers, beeldvormende eindpunten en ziektemodelresultaten-. Samen geven ze een vollediger beeld van de blootstelling aan geneesmiddelen en de biologische respons, en vormen ze de basis voor het ontwerp van de volgende studie.

Een praktische manier om PK-parameters te lezen is door ze te behandelen als verschillende beschrijvingen van één onderliggend blootstellingsprofiel. Cmax beschrijft piekblootstelling; AUC beschrijft de algehele blootstelling; Tmax beschrijft het tijdstip van de piekconcentratie; de half-levensduur beschrijft de afname van de concentratie gedurende een gedefinieerde fase; De klaring en het distributievolume verklaren de beschikbaarheid van het geneesmiddel.

Er is geen enkele parameter die het PK-gedrag van een medicijn karakteriseert. Voor interpretatie zijn het volledige concentratie-tijdprofiel, de dosis en toedieningsroute, het bemonsteringsontwerp, de soort en de relatie tussen blootstelling en farmacologische effecten nodig.

Bij de preklinische ontwikkeling van geneesmiddelen is deze op blootstelling-gebaseerde visie de basis die een programma overbrengt van conventionele PK-karakterisering naar PK/PD-analyse en translationeel onderzoeksontwerp. Een goed-opgezet PK-onderzoek bij dieren levert het kwantitatieve bewijs voor de relatie tussen dosis en blootstelling en verankert het verband tussen experimentele blootstelling en biologische respons.

Neem contact op met Prisys Biotech