De bloed-hersenbarrière (BBB) wordt gevormd door endotheelcellen van de capillaire hersencapillairen, ondersteund door astrocyten en pericyten. Het dient als een zeer selectieve, ondoordringbare barrière die de integriteit van de hersenen beschermt en de homeostase tussen de hersenen en de omgeving in stand houdt. De BBB maakt selectief het transport mogelijk van essentiële voedingsstoffen die nodig zijn voor het neuronale metabolisme, terwijl potentieel schadelijke stoffen actief uit de hersenen worden verwijderd. Alleen kleine, lipofiele moleculen met een molecuulgewicht van minder dan 400 Da kunnen de BBB passeren, terwijl de meeste grote eiwitten en genen worden uitgesloten tenzij specifieke transportsystemen worden gebruikt.
De bloed-hersenvochtbarrière scheidt het hersenvocht (CSF) van de systemische circulatie en beschermt het tegen blootstelling aan gifstoffen, ziekteverwekkers en veel medicijnen. De BCSFB bestaat uit arachnoïde epitheelcellen in het subarachnoïde CSF-gebied en choroïdale epitheelcellen nabij de ventriculaire kamers van het CSF. Deze componenten vormen een selectieve permeabiliteitsbarrière en zorgen voor de stabiliteit van de neurale micro-omgeving.
Op het gebied van de ontwikkeling van geneesmiddelen hebben onderzoekers lang gezocht naar effectieve en veilige methodenhet afleveren van therapeutische middelen rechtstreeks aan de hersenen. Hiervan is de route voor medicijntoediening via de neus naar de hersenen (N2B) naar voren gekomen als een veelbelovende niet-invasieve techniek.
Wat is de toediening van medicijnen via de neus naar de hersenen?
N2B-medicijntoediening verschilt van gewone inhalatietherapieën.Het omzeilt de BBB om medicijnen via de neusholte rechtstreeks naar de hersenen te brengen. Therapeutische middelen worden toegediend aan de bovenste neusholte, waar ze de cribriforme plaat passeren en de reukreceptorneuronen bereiken die zijn ingebed in het neusslijmvlies. De medicijnen dringen vervolgens via deze neuronen de hersenschors en het striatum binnen.
Momenteel omvatten klinische behandelingen voor hersenziekten voornamelijk niet-invasieve of invasieve methoden. Niet-invasieve methoden zoals orale toediening worden gehinderd door uitdagingen zoals het first-pass-effect en de BBB. Invasieve benaderingen, waaronderintraveneuze injectie, intrathecale injectie en intracerebrale toediening, kunnen de efficiëntie van de hersentoevoer verbeteren, maar brengen vaak risico's van neurotoxiciteit met zich mee, waardoor ze ongeschikt zijn voor langdurige behandeling. N2B-medicijntoediening vormt een gunstig alternatief door de BBB te omzeilen en medicijnen rechtstreeks in de hersenen af te leveren, waardoor de systemische blootstelling wordt geminimaliseerd, de toxiciteit wordt verminderd en de therapeutische werkzaamheid wordt verbeterd.
Deze niet-invasieve route vermijdt het first-pass-effect, levert medicijnen snel aan de hersenen en omzeilt gastro-intestinale afbraak en enzymatische afbraak. Het wordt gekenmerkt door snelle absorptie, pijnloze toepassing en geschiktheid voor herhaald gebruik. De primaire mechanismen voor de afgifte van N2B omvatten de reukzenuwroute, de trigeminuszenuwroute en de systemische circulatie. De reukroute omvat intracellulair en paracellulair transport via sensorische neuronen, terwijl de trigeminusroute het transport van geneesmiddelen vanuit de neusholte naar de hersenstam en voorhersenen vergemakkelijkt. Bovendien maakt het sterk gevasculariseerde ademhalingsgebied van de neusholte indirecte absorptie van geneesmiddelen in de systemische circulatie mogelijk.
Voordelen en uitdagingen van toediening via de neus naar de hersenen
Voordelen:
- Groot oppervlak en vascularisatie:Het neusslijmvlies heeft een groot, gevasculariseerd oppervlak voor een snelle opname van het geneesmiddel en een snelle werking.
- Vermijden van gastro-intestinaal en first-pass-metabolisme:Deze route biedt een directe route naar de hersenen, waardoor ernstige gastro-intestinale aandoeningen en levermetabolisme worden vermeden.
- Niet-invasiviteit:Vergeleken met intraveneuze of intramusculaire injecties is de toediening van N2B niet-invasief, pijnloos en geschikt voor zelftoediening, waardoor de therapietrouw van de patiënt bij chronische aandoeningen wordt verbeterd.
Uitdagingen:Ondanks het potentieel ervan wordt N2B-levering geconfronteerd met verschillende beperkingen:
- Mucociliaire klaring en enzymatische afbraak:Deze natuurlijke afweermechanismen kunnen de retentie en werkzaamheid van geneesmiddelen verminderen.
- Toxiciteitsproblemen:De veiligheid op de lange termijn blijft onzeker, vooral wat betreft mucosale en neuronale toxiciteit.
- Absorptieversterkers en mucoadhesieve polymeren:Hoewel deze additieven de afgifte van medicijnen kunnen verbeteren, vereisen hun langetermijneffecten op neusweefsels verder onderzoek.
Huidige toepassingen van medicijntoediening via de neus naar de hersenen
De primaire focus van N2B-afleveringsonderzoek ligt op macromoleculaire geneesmiddelen, zoals peptiden, eiwitten en nucleïnezuren. Hoewel er maar weinig biologische geneesmiddelen op de markt zijn gekomen, zijn opmerkelijke voorbeelden:
- GnRH-analogen:Gebruikt voor de behandeling van hormoonafhankelijke gemetastaseerde prostaatkanker.
- Desmopressine:Goedgekeurd voor nachtelijke enuresis en centrale diabetes insipidus.
- Calcitonine:Geïndiceerd voor de behandeling van osteoporose.
Voor psychiatrische toepassingen kreeg loxapine in 2012 goedkeuring van de FDA voor het beheersen van agitatie bij patiënten met schizofrenie en bipolaire stoornissen. Ondertussen ondergaan intranasale insuline en zijn analogen klinische onderzoeken, wat hoop biedt voor het beheer van chronische ziekten.
Opkomende strategieën om de toediening van neus naar hersenen te verbeteren
Om de beperkende eigenschappen van de BBB te overwinnen, onderzoeken onderzoekers verschillende nanocarriersystemen en medicijnafgifteplatforms, waaronder:
- Permeatieversterkers en enzymremmers:Deze strategieën verbeteren de biologische beschikbaarheid van geneesmiddelen in het neusslijmvlies.
- Prodrugs en mucoadhesieve polymeren:Ontworpen om de retentie en stabiliteit in de neusholte te verbeteren.
Op nanotechnologie gebaseerde benaderingen, zoals nanodeeltjes (NP's), bieden een overtuigend alternatief. NP's omvatten liposomen, nano-emulsies, op lipiden gebaseerde NP's, vaste lipidenanodeeltjes (SLN's), nanogestructureerde lipidendragers (NLC's), polymere NP's en op metaal gebaseerde NP's. Na intranasale toediening doorkruisen deze NP's de reuk- en trigeminuszenuwbanen en leveren therapeutische middelen aan gerichte hersengebieden. Deze methode is veelbelovend voor de behandeling van verwondingen aan het centrale zenuwstelsel en neurodegeneratieve aandoeningen.
Geneesmiddeltoediening via de neus naar de hersenen (N2B) biedt een baanbrekende aanpak om de BBB te omzeilen en zich rechtstreeks op de hersenen te richten. Hoewel de methode unieke voordelen biedt, waaronder niet-invasiviteit en snelle toegang tot de hersenen, moeten uitdagingen zoals mucosale toxiciteit en leveringsefficiëntie worden aangepakt. Verwacht wordt dat vooruitgang op het gebied van nanotechnologie en innovatieve dragersystemen toekomstige ontwikkelingen zal stimuleren en de therapeutische mogelijkheden voor aandoeningen van het centrale zenuwstelsel zal vergroten.
Prisys Biotech beschikt, als toonaangevende preklinische CRO met grote dieren, over de mogelijkheid om N2B-experimenten uit te voeren inniet-menselijke primatenzoals Cynomolgus Makaak. Daarnaast biedt Prisys Biotechgeavanceerde CZS-onderzoeksdiensten en -technologieën. Voor meer informatie kunt u gerust contact met ons opnemen.
