Prisys Biotech, opgericht in 2011, is een CRO gespecialiseerd inmodellering van ziekten van niet-menselijke primaten (NHP).. Wij bieden totaaloplossingen voorfarmacologische en werkzaamheidsstudies, veiligheidsevaluaties, onderzoek naar biomarkers en validatie van mechanismeconcepten. Door gebruik te maken van onze unieke diermodellen, waaronder NHP's en experimentele honden, leveren we robuuste en voorspellende resultaten die het translationele potentieel van biomedisch onderzoek aanzienlijk vergroten, waardoor het risico op het mislukken van klinische toepassingen wordt verminderd.
De bloed{0}}hersenbarrière (BBB) is een belangrijk obstakel dat verhindert dat medicijnen de bloedbaan binnendringencentraal zenuwstelsel (CZS)vanuit de periferie. De BBB bestaat voornamelijk uit hersencapillairen en reguleert de ionenbalans en het transport van voedingsstoffen, terwijl het fungeert als een barrière tegen exogene schadelijke stoffen. Deze haarvaten worden gevormd door microvasculaire endotheelcellen in de hersenen, omgeven door pericyten en een basale lamina van 30-40 nm dik, en bedekt door astrocytische eindvoeten nabij neuronen.
Hoewel de BBB verschillende transporteiwitten en receptoren tot expressie brengt, zijn deze routes primair ontworpen voor het transport van voedingsstoffen. In water-oplosbare stoffen kunnen via paracellulaire routes binnenkomen, terwijl in lipide-oplosbare stoffen passief kunnen diffunderen of actief kunnen worden getransporteerd door transporteiwitten. Een belangrijke methode om de BBB te overschrijden is receptor-gemedieerde transcytose (RMT), waarbij endogene stoffen zoals ijzer/transferrine, insuline en lipoproteïnen de hersenen binnenkomen. De meeste kleine moleculen en bijna alle grote moleculen hebben echter doorgaans moeite om de BBB te passeren vanwege nauwe kruispunten en ABC-transporteiwitten.
Transferrinereceptor (TfR)
De transferrinereceptor heeft twee subtypen: TfR1 en TfR2. TfR1 wordt selectief in hoge mate tot expressie gebracht in capillaire endotheelcellen van de hersenen en vergemakkelijkt transferrine (Tf) endocytose en transcytose. TfR1, bekend als CD71, is een type II transmembraanglycoproteïne gevormd door twee subeenheden van 90 kDa verbonden door disulfidebindingen. TfR2 bindt ook circulerend Tf, maar de fysiologische rol ervan is het op peil houden van het ijzerniveau in plaats van de cellulaire ijzeropname. Liganden voor TfR, afgiftesystemen zoals liposomen of nanodeeltjes, en receptorspecifieke antilichamen kunnen via deze route de BBB passeren.
Radioactief gemerkte EGF-geconjugeerde anti-rattransferrine-antilichamen zijn bijvoorbeeld gebruikt voor beeldvorming van hersentumoren. Uit onderzoek naar bispecifieke antilichamen die zich richten op TfR en BACE1 (-secretase-1) voor de ziekte van Alzheimer is gebleken dat een hogere affiniteit voor TfR ertoe leidde dat meer TfR de lysosomen binnendrong en werd afgebroken. Daarom is optimale TfR-affiniteit cruciaal voor effectieve afgifte van antilichamen aan de hersenen, waardoor de blootstelling van de doellocatie toeneemt.
Insulinereceptor (IR)
De insulinereceptor komt niet alleen in hoge mate tot expressie in de lever en de darmen, maar is ook aanwezig in de BBB, die fungeert als de belangrijkste route voor insuline om de hersenen binnen te komen. Op dezelfde manier kunnen andere medicijnen of moleculen via deze receptor de hersenen binnendringen, op voorwaarde dat ze zich eraan kunnen binden.
Radiogelabeld peptide A 1-40 geconjugeerd met een insulinereceptorantilichaam verhoogde bijvoorbeeld de hersenpeptideconcentratie bij resusapen vergeleken met niet-geconjugeerde antilichamen. Bovendien vertoonde de uit de hersenen-afgeleide neurotrofe factor (BDNF), geconjugeerd met een insulinereceptorantilichaam, verhoogde hersenconcentraties bij resusapen. Deze aanpak bracht met succes -L-iduronidase naar de hersenen voor de behandeling van mucopolysaccharidose, een lysosomale stapelingsstoornis.
Lipoproteïnereceptor met lage-dichtheid (LDLR)
LDLR, een multifunctioneel eiwit, wordt tot expressie gebracht in hersencapillairen. LDL of andere lipoproteïnen die ApoB100 of ApoE bevatten, kunnen aan LDLR binden, waardoor de cellulaire opname van lipiden wordt vergemakkelijkt. Dit proces, bekend als de LDL-receptorroute, maakt het mogelijk dat grote moleculen door endotheelcellen van de hersenen worden getransporteerd.
Recente onderzoeken hebben aangetoond dat cholesterol-geconjugeerd siRNA gericht op OAT3-mRNA, ingebed in endogene lipoproteïnen, met succes siRNA aan de hersenen van muizen afleverde, wat een potentiële genuitschakelingsaanpak voor hersenziekten biedt.
Lage-lipoproteïnereceptor met lage dichtheid-Related Protein 1 (LRP1)
LRP1, vergelijkbaar in structuur en functie met LDLR, transporteert liganden over de BBB, waaronder A-eiwit, weefselplasminogeenactivator, Apo-E2 en Apo-E3. LRP1 bemiddelt A-eiwituitstroom uit de hersenen, waardoor het een potentieel doelwit wordt voor de behandeling van neurodegeneratieve ziekten.
Leptinereceptor (LepR)
Leptine, een peptidehormoon bestaande uit 167 aminozuren, reguleert het lichaamsgewicht door zich te binden aan leptinereceptoren in de boogvormige kern en de BBB te passeren via transcytose. Beschadiging of verlies van leptinereceptoren kan leiden tot obesitas. Onderzoekers hebben met succes nanodeeltjes geconjugeerd met belangrijke leptinesequentie-aminozuren aan de hersenen van knaagdieren afgeleverd.
Receptor voor geavanceerde glycatie-eindproducten (RAGE)
RAGE, een transmembraanreceptor van de immunoglobuline-superfamilie van 35 kDa, wordt op grote schaal tot expressie gebracht in verschillende cellen, waaronder endotheelcellen, gladde spiercellen en neuronen. RAGE interageert met A-eiwit en bemiddelt het transport ervan over de BBB. In tegenstelling tot LRP1, dat de uitstroom van A-eiwitten vergemakkelijkt, transporteert RAGE A van de periferie naar de hersenen.
Aaseterreceptor (SR)
SR, ontdekt in macrofagen, medieert de opname en afbraak van gemodificeerd LDL. SR wordt tot expressie gebracht in microvasculaire endotheelcellen van de hersenen, waardoor de absorptie van polyanionen zoals gesuccinyleerde eiwitten wordt vergemakkelijkt. SR I en II komen tot expressie in de microvaten van de hersenen, waarbij SR I de opname van vitamine E bij varkens medieert.
Conclusie
De BBB beschermt de hersenen door te voorkomen dat schadelijke stoffen binnendringen, terwijl essentiële voedingsstoffen wel worden doorgelaten. Receptor-gemedieerde transcytose biedt potentiële routes voor biologische geneesmiddelen om de hersenen binnen te dringen. Door relevante receptoren zoals transferrine te conjugeren of receptor-specifieke antilichamen en peptiden te ontwikkelen, kunnen onderzoekers deze routes benutten voor de toediening van medicijnen. Hoewel TfR en IR de meest bestudeerde receptoren zijn voor de toediening van geneesmiddelen aan het centrale zenuwstelsel, hebben andere receptoren zoals LRP1, LRP2, LepR, RAGE en SR ook potentieel, zij het met meer uitdagingen.
Geneesmiddelen ontwikkelen voorCZS-ziektenblijft moeilijk, met weinig doorbraken in de behandeling van aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer en gliomen. Receptor-gemedieerde transcytose is een veelbelovende strategie, en vooruitgang in toedieningstechnologieën kan de weg vrijmaken voor nieuwe behandelingen voor aandoeningen van het centrale zenuwstelsel.
Prisys Biotech biedt geavanceerdeNHP-ziektemodellenen uitgebreide diensten op het gebied van farmacologie en werkzaamheidsstudies bij grote dieren ter ondersteuning van uw onderzoeks- en ontwikkelingsinspanningen. Onze uitgebreide ervaring en innovatieve modellen zorgen voor robuuste en voorspellende resultaten, waardoor het translationele potentieel van uw biomedisch onderzoek wordt vergroot. Bezoek onze website voor meer informatie.
