Niet-invasieve beeldvorming voegt een longitudinale dimensie toe aan leverstudies bij niet-menselijke primaten (NHP), maar de verschillende MRI-technieken meten verschillende biologische kenmerken. De MRI-afgeleide protondichtheidsvetfractie (MRI-PDFF) schat de fractie mobiele protonen die aan vet kan worden toegeschreven in verhouding tot het gecombineerde vet- en watersignaal. Het kwantificeert hepatische steatose; het meet geen collageen offibrosedirect.Leverbiopsielevert weefsel voor histopathologische beoordeling, inclusief stadiëring van fibrose, maar bemonstert slechts een klein deel van het orgaan.
Voor een fibrosevraagstuk is de beeldvormingsmaatstaf van belang een op fibrose gerichte maatstaf, zoals MRE-afgeleide leverstijfheid of MRI-afgeleid extracellulair volume (ECV), gelezen naast biopsie. PDFF vormt een aanvulling op deze eindpunten wanneer steatose deel uitmaakt van het model of de behandelhypothese.
Zorg ervoor dat de beeldvormingsmethode overeenkomt met het eindpunt
MRI-PDFF is een kwantitatieve maatstaf voor levervet. Het is nuttig bij dieet-geïnduceerde en anderesteatotische levermodellenwanneer in het onderzoek wordt gevraagd of het levervet in de loop van de tijd of als reactie op een interventie verandert. Een verandering in PDFF betekent een verandering in de gemeten vetfractie. Op zichzelf is dit geen bewijs dat de fibrose is teruggelopen of gevorderd.
MRE schat de weefselstijfheid op basis van de voortplanting van mechanisch geïnduceerde schuifgolven. Leverstijfheid wordt geassocieerd met fibrose, maar de meting is indirect en andere factoren, waaronder ontsteking, congestie, cholestase, verwervingsomstandigheden en technische kwaliteit, hebben er ook invloed op. MRI-afgeleide ECV is een andere parameter, die doorgaans wordt berekend op basis van pre- en post-contrast T1-metingen met hematocrietcorrectie. De twee methoden zijn niet uitwisselbaar.
Biopsie maakt direct onderzoek van het bemonsterde weefsel mogelijk. Afhankelijk van het protocol rapporteert de pathologie het stadium van fibrose, steatose, ontsteking, opzwellen van hepatocyten, veranderingen in de galwegen en andere kenmerken. Histologie bemonstert een klein deel van het orgaan, niet de hele lever, en de bemonsteringslocatie, geschiktheid van het monster, kleuring, scoringsmethode en variabiliteit van de lezer hebben allemaal invloed op het resultaat. In NHP-onderzoeken moet herhaalde bemonstering ook worden gerechtvaardigd in het licht van het dierenwelzijn, de procedurele lasten en de wetenschappelijke waarde van de informatie.
De methoden verschillen in wat ze meten en hoe de resultaten moeten worden geïnterpreteerd:
- MRI-PDFFmeet de levervetfractie. Het kwantificeert steatose en de verandering ervan in de loop van de tijd; het kwantificeert fibrose niet rechtstreeks.
- MREschat de door shear-wave veroorzaakte weefselstijfheid. Het kan niet-invasieve fibrosebeoordeling ondersteunen, indien gevalideerd, maar stijfheid is indirect en niet-fibrotische factoren hebben er ook invloed op.
- MRI-ECVschat de contrastversterkte extracellulaire volumefractie. Het gebruik ervan voor de beoordeling van fibrose is protocolspecifiek en vereist validatie, en is niet uitwisselbaar met MRE.
- Biopsie met histologiekarakteriseert kenmerken in bemonsterd leverweefsel, inclusief fibrosestadium en weefselbeschadiging. De bemonstering is beperkt en de scoring en herhaalbaarheid vereisen controle.
Wat NHP-onderzoeken aantonen, en wat niet
Gepubliceerd NHP-werk biedt voorbeelden van op MRI gebaseerde levermetingen in combinatie met histologie, hoewel de methoden en modellen nauwkeurig moeten worden benoemd. In een prospectieve studie van 48cynomolgus-apenwerd lever-ECV gemeten bij dieren met niet-alcoholische steatohepatitis en vergeleken met stadiëring van histologische fibrose. In dat onderzoek werd het MRI-afgeleide ECV geëvalueerd; het is geen validatie van MRE of MRI-PDFF voor fibrose.[1]
In een later rapport werden 104 cynomolgus-apen bestudeerd met door biopsie bevestigde vroege fibrose (F1) en 10 gezonde controles. Het beoordeelde MRI-ECV samen met PDFF. Dat rapport koppelde ECV aan vroege fibrosebeoordeling en PDFF aan vetkwantificering; PDFF correleerde met de histologische steatosecomponent van de NAFLD Activity Score (NAS). De resultaten ondersteunen het gebruik van de twee MRI-metingen voor verschillende eindpunten in dat cohort. Ze stellen PDFF niet vast als maatstaf voor fibrose, en definiëren geen overdraagbare grenswaarden voor andere soorten, ziektemodellen, scanners of laboratoria.[2]
Menselijke studies helpen het beoogde onderscheid tussen de modaliteiten te verklaren, maar zijn geen vervanging voor NHP-validatie. Een longitudinale analyse bij patiënten metNASHevalueerde bijvoorbeeld de MRE-stijfheid ten opzichte van de fibroserespons en MRI-PDFF tegen de steatosisrespons, waarbij biopsiebevindingen als vergelijkingsmiddel werden gebruikt. De auteurs beschreven de resultaten als voorlopig en riepen op tot verdere evaluatie.[3] Schattingen van menselijke prestaties zijn geen vastgestelde operationele kenmerken van NHP.
Biopsie blijft informatief, maar is geen referentie voor de hele lever
Een biopsie onderscheidt weefselkenmerken die met beeldvorming niet kunnen worden opgelost, en biedt een fibrosestadium op basis van een vooraf gespecificeerd scoresysteem. Het helpt ook bij het vaststellen of een model voornamelijk wordt gekenmerkt door steatose, steatohepatitis, cholestatisch letsel of een andere pathologie. Een kernbiopsie vertegenwoordigt echter een klein weefselmonster. Een focaal monster weerspiegelt mogelijk niet de verdeling van de laesies over de lever, en de schijnbare verandering tussen tijdstippen kan gedeeltelijk de variatie in de bemonstering of de lezer weerspiegelen.
De terminologie van de scores is ook van belang. In het veelgebruikte NAFLD-activiteitsscoreraamwerk is NAS de ongewogen som van steatose, lobulaire ontsteking en hepatocellulaire ballonvorming. Fibrose wordt afzonderlijk beoordeeld in het bredere histologische scoresysteem en maakt geen deel uit van het NAS-totaal.[4] Als fibrose het primaire eindpunt is, moet het protocol de methode voor het stadiëren van de fibrose vermelden en deze afzonderlijk van de NAS rapporteren.
Overwegingen bij het ontwerp van het onderzoek voor seriële NHP-beoordeling
De etiologie van het model moet leidend zijnbeeldvormingspakket. Een door voeding geïnduceerd steatotisch of steatohepatitis-model rechtvaardigt het meten van PDFF naast een fibrose-gerelateerd eindpunt. Een galwegstenose- of ligatiemodel vertegenwoordigt cholestatisch letsel en er mag niet van worden uitgegaan dat het metabole steatohepatitis reproduceert. In beide situaties zal een maatregel die in het ene model werkt, niet noodzakelijkerwijs op dezelfde manier werken in een ander model.
Wanneer beeldvorming en biopsie samen worden gebruikt, moet het protocol het primaire eindpunt definiëren voordat het onderzoek begint. Relevante details omvatten de soort en het model, beeldsequentie en scanner, acquisitietiming, vasten- en anesthesieomstandigheden, indien van toepassing, interessegebieden, beeldkwaliteitscriteria, biopsielocatie en -timing, histologische vlekken, fibrosescoremethode, blindering van de lezer en het analyseplan. Als herhaalde metingen zijn bedoeld, zijn de herhaalbaarheid binnen dieren en het verwachte biologische bereik van verandering ook van belang.
Gepaarde beeldvorming en histologie karakteriseren hoe een beeldvormingsmaatregel zich verhoudt tot weefselbevindingen in een bepaald model. Die relatie moet worden geëvalueerd met vooraf gespecificeerde methoden en een adequate spreiding van de ernst van de ziekte. Correlatie alleen bewijst niet dat twee eindpunten uitwisselbaar zijn, of dat een verandering in de beeldvorming een behandelingsgerelateerde verandering in fibrose voorspelt.
Eindpunten kiezen op onderzoeksvraag
Als de primaire vraag betrekking heeft op levervet, is MRI-PDFF een geschikt kwantitatief eindpunt voor beeldvorming, waarbij histologie of andere studiespecifieke metingen een aanvullende context bieden. Als de primaire vraag fibrose betreft, is een op fibrose gerichte maatregel zoals MRE of MRI-ECV alleen van toepassing als het protocol en het model dit ondersteunen; stadiëring van histologische fibrose kan als weefselvergelijker worden opgenomen. Als het onderzoek zowel steatose als fibrose betreft, specificeer dan afzonderlijke eindpunten in plaats van ze in één interpretatie te combineren.
Bij NHP-leveronderzoek hangt de keuze tussen beeldvorming en biopsie af van de vraag, niet van welke methode doorgaans beter is. Beeldvorming ondersteunt herhaalde, niet-invasieve metingen over de hele lever; biopsie karakteriseert bemonsterd weefsel. De waarde van beide methoden hangt af van het biologische eindpunt, het ziektemodel, het validatiebewijs en het onderzoeksontwerp. MRI-PDFF is een levervetmeting; Voor fibroseconclusies is fibrosespecifiek bewijs nodig.
Referenties
- Lyu L, Liu XL, Rui MP, et al.Extracellulaire volumefractiewaarden van de lever verkregen met magnetische resonantiebeeldvorming kunnen leverfibrose kwantitatief stageren: een validatiestudie bij apen met niet-alcoholische steatohepatitis.Europese Radiologie. 2020. doi:10.1007/s00330-020-06902-w. PMID: 32377814.
- Rui MP, Zhu XY, Lü L, Liu XL, Fan D, Zhu ZH, et al.PDFF-成像在NAFLD食蟹猴模型中对早期肝脏纤维化的诊断价值[Diagnostische waarde van MRI-ECV gecombineerd met MRI-PDFF-beeldvorming voor vroege leverfibrose in een NAFLD cynomolgus-aapmodel]. Chinees tijdschrift voor CT en MRI. 2024;(5):120–122. Journaalrecord. (Chineestalig artikel.)
- Jayakumar S, Middleton MS, Lawitz EJ, et al.Longitudinale correlaties tussen MRE, MRI-PDFF en leverhistologie bij patiënten met niet-alcoholische steatohepatitis: analyse van gegevens uit een fase II-studie met selonsertib.Journal of Hepatology. 2019. doi:10.1016/j.jhep.2018.09.024. PMID: 30291868.
- Kleiner DE, Brunt EM, Van Natta M, et al.Ontwerp en validatie van een histologisch scoresysteem voor niet-alcoholische leververvetting.Hepatologie. 2005;41(6):1313–1321. doi:10.1002/hep.20701. PMID: 15915461.
