Inhalatie is de belangrijkste toedieningsweg voor luchtwegaandoeningen zoals astma en chronische obstructieve longziekte (COPD), omdat de medicijnen rechtstreeks in de longen terechtkomen en de systemische blootstelling wordt verminderd. In tegenstelling tot orale of injecteerbare geneesmiddelen zijn inhalatietherapieën voornamelijk ontworpen voor lokale longwerking, dus de farmacokinetische beoordeling moet zich richten op blootstelling aan de longen en niet alleen op plasmaconcentraties. Traditionele farmacokinetische onderzoeken die voornamelijk op systemische geneesmiddelniveaus zijn gebaseerd, kunnen de lokale werkzaamheid onderschatten en de risico's op longtoxiciteit over het hoofd zien. Daarom vereist de ontwikkeling van geïnhaleerde geneesmiddelen een pulmonaal-gericht PK-raamwerk dat de afzetting, verblijftijd, distributie, absorptie en klaring van geneesmiddelen in de luchtwegen direct evalueert.
Pulmonale toediening is afhankelijk van meerdere formuleringen, fysiologische en fysisch-chemische factoren. Geïnhaleerde medicijnen worden meestal afgeleverd als aerosolen of droge poeders die zich afzetten in de luchtpijp, bronchiolen of longblaasjes, afhankelijk van de deeltjesgrootte, de inhalatiestroom en de anatomie van de luchtwegen. Deeltjes met een aerodynamische diameter kleiner dan 5 μm zijn over het algemeen geschikter om de lagere luchtwegen en longblaasjes te bereiken. De oplosbaarheid van geneesmiddelen, lipofiliteit, aerosolisatie-eigenschappen en epitheliale permeabiliteit beïnvloeden ook hoe efficiënt het medicijn de doelcellen bereikt. Na afzetting moeten geïnhaleerde geneesmiddelen oplossen in de longwandvloeistof, de epitheelbarrière passeren en lokale klaringsmechanismen zoals fagocytose van macrofagen, mucociliair transport, lymfedrainage en absorptie in longcapillairen vermijden of ondergaan. Deze processen bepalen de lokale blootstelling aan geneesmiddelen en worden mogelijk niet nauwkeurig weergegeven door plasma PK-gegevens.
Omdat plasmaconcentraties slechts de fractie vertegenwoordigen van het geïnhaleerde geneesmiddel dat in de systemische circulatie terechtkomt, bieden ze beperkte informatie over de beschikbaarheid van geneesmiddelen in de longen. De concentraties van het longweefsel en de vloeistof in de epitheelbekleding kunnen veel hoger zijn dan de plasmaspiegels, vooral kort na toediening, en lokaal longmetabolisme of snelle pulmonale klaring kunnen de relatie tussen systemische blootstelling en lokaal effect verder verzwakken. Om deze beperkingen aan te pakken, worden steeds vaker alternatieve pulmonale PK-methoden gebruikt. Bemonstering van longweefsel kan de regionale distributie en retentie van geneesmiddelen kwantificeren, terwijl analyse van bronchoalveolaire lavagevloeistof informatie verschaft over de omgeving van de longwand en ontstekingsmarkers. PET- en SPECT-beeldvorming maken niet-invasieve visualisatie van de longdistributie mogelijk, en pulmonale microdialyse kan in de loop van de tijd de concentraties van ongebonden geneesmiddelen in longweefsel meten. Elke methode heeft beperkingen, dus pulmonale PK-beoordeling vereist vaak het combineren van meerdere benaderingen.
Diermodellen zijn onmisbaar voor preklinische pulmonale PK-studies, maar hun translationele waarde verschilt per soort. Knaagdieren zijn nuttig voor vroege screening, mechanistisch onderzoek en de ontwikkeling van formuleringen, maar verschillen in luchtwegstructuur, ademhalingsfrequentie en afzettingspatronen beperken de directe vertaling naar mensen. Cavia's, hamsters, honden en konijnen kunnen onderzoek naar reactiviteit van de luchtwegen, ontstekingen, longfunctie of inhalatietoxicologie ondersteunen, maar ze verschillen nog steeds van mensen op belangrijke anatomische en fysiologische kenmerken. Niet-menselijke primaten, zoals cynomolgus en resusapen, bieden de hoogste translationele relevantie omdat hun longanatomie, vertakkingen van de luchtwegen, ademhalingsfysiologie, mucociliaire klaring en immuunreacties dichter bij de mens staan. Hoewel NHP-onderzoeken kostbaar zijn en gespecialiseerde ethische en operationele controles vereisen, zijn ze vooral waardevol voor complexe geïnhaleerde formuleringen, onderzoeken naar toediening op lange- termijnen, inhalatietoxicologie, retentie van longweefsel, lokale werkzaamheid en beoordeling van de toxiciteit.
Een succesvolle klinische vertaling van geïnhaleerde geneesmiddelen vereist de integratie van pulmonale PK-gegevens uit diermodellen, vooral NHP's, met PK/PD-relaties, toxiciteitseindpunten, PBPK-modellering en, indien mogelijk, beperkte klinische bemonstering of beeldvorming. Omdat directe meting van concentraties van geneesmiddelen in de menselijke longen technisch en ethisch moeilijk is, kunnen hulpmiddelen zoals PET- of SPECT-beeldvorming, BALF- of sputummonsters en fysiologisch gebaseerde modellering helpen bij het overbruggen van preklinische en klinische gegevens. De toekomstige ontwikkeling van geïnhaleerde geneesmiddelen zou gestandaardiseerde pulmonale PK-eindpunten moeten opleveren, zoals de AUC van longweefsel, BALF-concentraties en verblijftijd in de longen; het verbeteren van niet-invasieve en kwantitatieve technologieën voor longblootstelling; het optimaliseren van de formulering en de ontwikkeling van hulpmiddelen met behulp van relevante grote diermodellen; en koppel blootstelling aan de longen rechtstreeks aan de resultaten op het gebied van werkzaamheid en toxiciteit. Over het geheel genomen verschuift de ontwikkeling van geïnhaleerde geneesmiddelen van een op systemische blootstelling-gebaseerd paradigma naar een op pulmonale lokale blootstelling-gebaseerd raamwerk.
