Wereldberoertedag|Focus op diermodellen en farmacologie voor ischemische beroertes

Op 29 oktober is het Wereld Beroerte Dag, een jaarlijkse gelegenheid om het bewustzijn over een beroerte en de noodzaak van effectievere preventie- en behandelingsstrategieën te vergroten.

Beroerte is wereldwijd een belangrijke doodsoorzaak en langdurige invaliditeit. Het wordt grofweg ingedeeld in ischemische en hemorragische beroerte, waarbij ischemische beroerte de meerderheid van de gevallen voor zijn rekening neemt. Een ischemische beroerte treedt op wanneer de bloedstroom in de hersenen wordt onderbroken, wat resulteert in een cascade van cellulaire en moleculaire gebeurtenissen die neuronale schade en hersenweefselschade kunnen veroorzaken.

Ischemische beroerte veroorzaakt een complexe reeks pathologische reacties binnen de neurovasculaire eenheid (NVU), waaronder excitotoxiciteit, oxidatieve en nitrosatieve stress, ontsteking en neuronale celdood. De NVU omvat neuronen, gliacellen, vasculaire cellen zoals endotheelcellen, pericyten en gladde spiercellen, evenals de omringende extracellulaire matrix en basaalmembraan. Deze componenten werken samen om de bloedstroom in de hersenen, de uitwisseling van voedingsstoffen, de verwijdering van metabolisch afval en het behoud van de homeostase van de hersenen te reguleren.

Na cerebrale ischemie varieert de omvang van het letsel per aangetast weefsel. De ischemische kern bevat ernstig beschadigd weefsel met een beperkt herstelpotentieel, terwijl de omliggende gebieden mogelijk functioneel beperkt blijven, maar gedurende een bepaalde periode levensvatbaar blijven. Dit potentieel te redden gebied wordt gewoonlijk de ischemische halfschaduw genoemd. Het behouden of herstellen van de halfschaduw is daarom een ​​belangrijk doel van de behandeling van een acute ischemische beroerte.

De huidige behandelstrategieën zijn primair gericht op het herstellen van de cerebrale bloedstroom door reperfusie. Afhankelijk van de patiënt en de klinische omstandigheden kunnen deze benaderingen intraveneuze trombolyse en endovasculaire trombectomie omvatten. Ondersteunend beheer van de bloeddruk, bloedglucose, lichaamstemperatuur en andere fysiologische parameters is ook belangrijk.

Tegelijkertijd blijft neuroprotectie een actief onderzoeksgebied. Neuroprotectieve strategieën zijn gericht op het verminderen van cellulaire schade door het moduleren van routes die betrokken zijn bij de ischemische cascade en mogelijk het functioneel herstel te verbeteren.

Recombinante weefselplasminogeenactivator (rtPA) is een gevestigde trombolytische therapie voor in aanmerking komende patiënten met een acute ischemische beroerte. Het bevordert de omzetting van plasminogeen in plasmine, waardoor de afbraak van fibrine en het oplossen van trombus wordt vergemakkelijkt.

Er zijn andere farmacologische benaderingen onderzocht om ischemische schade te verminderen en de neurologische uitkomsten te verbeteren. Edaravone heeft bijvoorbeeld antioxiderende en vrije-radicalen-vangende eigenschappen en wordt in sommige landen gebruikt bij de behandeling van ischemische beroerte. Dl-3-n-butylftalide (NBP) is ook onderzocht als een neuroprotectief middel met meerdere doelwitten en is goedgekeurd voor de behandeling van ischemische beroertes in China.

De ontwikkeling van nieuwe therapieën tegen beroertes blijft een uitdaging, vooral omdat veelbelovende bevindingen uit preklinische modellen zich niet altijd hebben vertaald in klinische werkzaamheid.

Diermodellen vormen een belangrijk onderdeel van preklinisch onderzoek naar beroertes, waardoor onderzoekers ziektemechanismen kunnen bestuderen en mogelijke therapieën kunnen evalueren. De vertaling van experimentele modellen naar een klinische beroerte blijft echter moeilijk.

Eén factor die hieraan bijdraagt ​​is dat conventionele kleine{0}}diermodellen de anatomische, vasculaire, metabolische en gedragsmatige complexiteit van een beroerte bij mensen mogelijk niet volledig reproduceren. Bovendien kunnen verschillen in experimentele opzet en werkzaamheidseindpunten het moeilijk maken om preklinische bevindingen rechtstreeks te vergelijken met klinische resultaten.

Grote dieren, met name niet-menselijke primaten (NHP's), kunnen aanvullende informatie verschaffen vanwege hun overeenkomsten met mensen wat betreft de anatomie van de hersenen, de cerebrovasculaire organisatie, het hersenmetabolisme en de neurologische functie van een hogere{0}}orde. Hun sensorische, motorische en gedragsmatige capaciteiten maken ook de beoordeling van neurologische tekorten en functioneel herstel mogelijk met behulp van eindpunten die nauwer verband houden met klinische evaluatie.

Deze kenmerken maken NHP's tot een waardevol model voor geselecteerde onderzoeksvragen over een beroerte, vooral wanneer anatomische en functionele vertaling een belangrijke overweging is.

Prisys Biotechnologies heeft opgerichteen makakenmodel van ischemische beroertegebaseerd op occlusie van de middelste hersenslagader (MCAO). Het model is ontworpen om de belangrijkste kenmerken van cerebrale ischemie te reproduceren en beoordeling van zowel pathologisch letsel als functionele uitkomsten mogelijk te maken.

Het model kan beeldvorming en laboratoriumbeoordelingen omvatten om ischemie en reperfusie te karakteriseren, evenals neurologische en gedragsmatige evaluaties. Deze beoordelingen kunnen worden gebruikt om veranderingen in de hersendoorbloeding, hersenletsel en neurologische functie in de loop van de tijd te volgen.

Door een NHP-model te combineren met kwantitatieve beeldvorming en functionele beoordelingen, biedt het model een platform voor het evalueren van mogelijke therapieën tegen beroertes en voor het onderzoeken van relaties tussen cerebrale ischemie, weefselbeschadiging en neurologisch herstel.

Een belangrijke overweging bij preklinisch onderzoek naar een beroerte is hoe therapeutische effecten kunnen worden geëvalueerd op een manier die relevant is voor de klinische resultaten. Beeldvorming kan kwantitatieve informatie verschaffen over de hersendoorbloeding, de ontwikkeling van laesies en structurele veranderingen, terwijl neurologische en gedragsbeoordelingen aanvullende informatie verschaffen over functionele gevolgen.

Het integreren van deze eindpunten in longitudinale NHP-onderzoeken kan helpen bij het karakteriseren van de relatie tussen cerebrale bloedstroom, weefselbeschadiging, neurologische tekorten en herstel. Deze aanpak kan ook een uitgebreidere beoordeling van de therapeutische werkzaamheid opleveren dan het vertrouwen op één enkel eindpunt.

Ischemische beroerte is een complexe ziekte waarbij interacties betrokken zijn tussen de cerebrale bloedstroom, vasculaire biologie, neuronaal letsel, ontsteking en systemische factoren. De complexiteit van een beroerte bij mensen brengt aanzienlijke uitdagingen met zich mee voor de preklinische ontwikkeling van geneesmiddelen en de klinische vertaling ervan.

Geschikte diermodellen zijn daarom een ​​belangrijk onderdeel van het onderzoek naar beroertes. Kleine-diermodellen blijven essentieel voor mechanistische en- vroege studies, terwijl NHP-modellen aanvullende informatie kunnen verschaffen wanneer menselijke-zoals cerebrovasculaire anatomie, neurologische functie, beeldkenmerken en gedragseindpunten bijzonder relevant zijn.

Prisys Biotechnologie'NHP MCAO-modelcombineert ischemische beroerte-modellering met beeldvorming, laboratoriumbeoordeling en neurologische evaluatie. Door deze benaderingen te integreren kan NHP-onderzoek aanvullend translationeel bewijs leveren voor de evaluatie van nieuwe therapieën tegen beroertes en de kloof tussen experimentele werkzaamheidsstudies en klinische ontwikkeling helpen overbruggen.

Neem contact op met Prisys Biotech